本品須在有血液系統腫瘤治療經驗醫生的指導下用藥。
應口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應口服給藥，每天的用藥時間大致固定。應用水送服整粒膠囊，可在飯前或飯后服用。請勿打開、弄破或咀嚼膠囊。如果未在計劃時間服用本品，患者應在相鄰服藥間隔至少8小時基礎上盡快服用，并在后續恢復正常用藥計劃。請勿額外服用本品以彌補漏服劑量。
推薦劑量為每次160mg（2粒80mg膠囊），口服，每日兩次，直到發生疾病進展或出現不可耐受的毒性。
與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整
與CYP3A抑制劑或誘導劑聯合給藥時的劑量調整見表1 (參見[藥物相互作用]和[藥代動力學] )。
停止使用CYP3A抑制劑后，恢復本品劑量調整前用量(參見[用法用量]推薦劑量及肝功能損傷患者劑量調整部分和[藥物相互作用] )。
出現不良反應時的劑量調整
輕度至中度肝損傷患者不建議進行劑量調整。重度肝損傷患者推薦劑量是每次80mg (1粒80mg膠囊)，口服，每日兩次(參見[注意事項]特殊人群部分和[藥代動力學] )。
腎功能損傷
腎功能損傷患者不建該進行劑量調整。維度腎功能損傷(肌酐清除率<30mL/min)或透析患者使用本品蘇騎測相關《自反應(參見[注意事項]特殊人群部分和[藥代動力學] )。
老年用藥
老年患者無需進行劑量調整(參見[老年用藥] )
兒童用藥
本品在兒童患者中的安全性和有效性尚未確立。

以下不良反應的詳細內容請參見說明書[注意事項]。
出血
血細胞減少癥
感染
乙肝病毒再激話。
第二原發惡性腫瘤
心律失常
腫瘤溶解綜合征
臨床試驗經驗
由于臨床試驗是在各種不同條件下進行的，在一項藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能直接與另--項藥物的臨床試驗中的發生率進行比較，并且可能并不反映實踐中觀察到的發生率。
安全性特性總結
澤布替尼的安全性信息來自六項單藥臨床試驗: B31111 B31205, B311207, B-111 1020 BOB 311010) B3B111-100)
共涉及671例患者。本品的中位給藥時間為12.1月(范圍: 0.1-46.9月) 。其中554例患者接受本品每日兩次，每次160 mg治療，中位給藥時間為10.5月(范圍:0.1-42.7月)。
上述六項試驗中十分常見的不良反應(210％) 為中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、皮疹、青腫和白細胞凝少稱。3級或以上不良反應發生率為34.0％。常見不良反應和其中3級及以上不良反應見表3。
表3，接受澤布替尼治療的患者中常見不良反應(25％)和其中3級及以上不良反應
嚴重不良反應發生率為14.0％，常見(21％)為感染性肺炎(5.1％) 。3.4％的患者出現導致劑量降低的不良反應。17.6％的 患者因不良反應中斷給藥，常見(21％)為中性粒細胞減少癥(3.9％)、感染性肺炎(2.8％) 、血小板減少癥(1.5％)和出血(1.0％) 。有4.5％患者因不良反應永久終止本品治療，常見88U(21％)為感染性肺炎(1.2％) 。
套細胞淋巴瘤(MCL)
下述安全性影據基十一項單臂、2期關鍵性臨床試驗(BGB,311-206) ,本試驗在86例既往接受過≥1線治療的MCL患者中開展，中位年齡為61歲(范圍:2:34-75歲)。基線ECOG評分于妻為0或1 (分別為69.8％積25.6％)。患者接受本品每次160mg，每日兩次治療，中位治療時間為178月(范圍:0.2-23.5月)。
十分常見的不良反應(≥10％) 為中性粒細胞減少癥(47.7％) 、皮疹(32.6％)、白細胞醉少癥(31.4％)、血小板減少癥 (30.2％) 、貧血(11.6％)。3級或以上級別不良反應發生率為30.2％，其中發生率≥2％的包括中性粒細胞減少癥(18.6％) 、感染性肺炎(7.0％) 、白細胞減少癥(7.0％)、血小板減少癥(4.7％) 、貧血（3.5％) 和間質性肺疾病(2.3％) 。嚴重不良反應發生率為15.1％，常見(≥20)為感染性肺炎(8.1％) 、出血(2.3％) 和血小板減少癥(2.3％)-
不良反應導致14.0％的患者中斷給藥，其中最常見為感染性肺炎(3.5％) ;2.3％的患者發生導致劑量降低的不良反應，其中1例為乙肝感染(1.2％)。有8.1％患者因不良反應而終止治療，其中最常見為感染性肺炎(2.3％) 。
慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)
本試驗是一項單臂、2期關鍵性臨床試驗(BGB-3111-205) ，在91例既往接受過≥1線治療的CLLSLL患者中開展。患者中位年齡為61歲(范圍: 35-87歲)，基線ECOG評分主要為0或1 (分別為46.2％和50.5％)。患者接受本品每次160 mg,每日兩次治療，中位治療時間為13.7 月(范圍: 90.2-21.2月)。
十分常見的不良反應(210％)為中性粒細胞減少癥(68.1％)、血小板減少癥(40.7％) 、血尿(35.2％)、紫癜(34.1％) 、貧血(23.1％) 、白細胞堿少癥(18.7％) 、感染性肺炎(18.7％) 、上呼吸道感染(15.4％) 、出血(14.3％)和皮疹(12.1％) 。3級或以上級別不良反應發生率為69.2％，常見(22％)為中性粒細胞誠少癥(44.0％) 、血小板減少癥(15.4％) 、感染性肺炎(13.2％) 、貧血(6.6％) 、中性粒細胞百分比降低(6.6％) 、低鉀血癥(4.4％) 、白細胞減少癥(4.0％) 、腹瀉(2.2％)、感染性腸炎(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、上呼吸道感 染(2.2％)和低鈉血癥(2.2％）。嚴重不良反應發生率為19.8％，最常見右感染性肺炎11.0％) 。
不良反應導致24.2％的患者中斷給藥常見(22％) 為感染性脆炎(8.8％) 、肛腸感染(2.2％)、乙肝病毒再激活(2.2％)、中性粒細胞減少癥 (2.2％) ;7.7％的患者出現導致劑量降低的不良反應，常見(≥2％）為感染性肺炎(3.3％)和乙肝病毒再激活(2.2％) 。有6.6％患者因不良反應而終止治療，其中最常見為感染性肺炎(3.3％) 。

出血
在接受本品治療的患者中，曾發生嚴重出血和致命性出血事件。2.2％的患者出現了3級或更高級別的出血事件，其中分別有0.3％患者發生血尿和胃腸出血。46.5％的患者發生了不同級別的出血事件，以瘀點/紫癜/青腫和血尿常見（＞10％）。分別有0.1％、3.4％和1.0％患者因出血而降低本品劑量、暫停和終止治療。
出血事件的發生機制尚不清楚。
本品可能會增加接受抗血小板或抗凝治療患者的出血風險，應監測患者的出血跡象。需接受手術的患者，應根據手術類型和出血的風險，進行風險獲益評估，考慮在術前和術后暫停本品3-7天。
如發生與治療有關的3級或3級以上的出血或任何級別的顱內出血時，應永久終止本品治療。
血細胞減少癥
在接受本品治療的血液系統惡性腫瘤患者中，血細胞減少十分常見，表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血，并常見有3級或4級血細胞減少癥的報告（見[不良反應]）。常見（≥1％）患者因中性粒細胞減少癥（5.8％）、血小板減少癥（1.9％）和貧血（1.0％）中斷治療；偶見（＜1％）患者因血細胞減少降低本品劑量或終止治療。
在治療期間建議密切監測全血細胞計數，如發生血細胞減少，應根據臨床需求給予對癥治療；必要時暫停用藥，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后再恢復用藥（詳見[用法用量]）。
感染
在接受本品治療的血液系統惡性腫瘤患者中有致死性嚴重感染（包括細菌、病毒或真菌）和機會性感染的報告。21.5％的患者發生了3級或以上級別的感染事件，其中最常見的是感染性肺炎。
感染高危患者需考慮對單純皰疹病毒、耶氏肺孢子蟲肺炎和其他感染進行預防性治療。監測和評估患者是否出現發熱或其他感染的癥狀和體征，并給予相應治療。
乙肝病毒再激活
在本品的臨床試驗中有乙型肝炎病毒再激活（1.0％）報告。在這些臨床試驗中，活動性乙型肝炎患者已除外。本品對于乙型肝炎病毒再激活的影響尚不清楚。應在使用本品前明確乙型肝炎病毒狀態。若患者目前或既往有乙型肝炎病毒感染，建議在開始本品治療前咨詢肝炎專科醫師，并依據當地診療常規監測管理，以防止乙型肝炎復發。在臨床試驗中乙型肝炎核心抗體陽性患者須接受預防性抗乙型肝炎病毒治療。
第二原發惡性腫瘤
同類產品有發生第二原發惡性腫瘤的報道。有7.9％接受本品單藥治療的血液系統惡性腫瘤患者發生了第二原發惡性腫瘤，其中常見的是皮膚癌（基底細胞癌[3.6％]和皮膚鱗狀細胞癌[1.9％]）。建議患者做好防曬措施。
心律失常
同類產品的臨床試驗和上市后觀察中均報道過房顫、房撲及室性心動過速。在接受本品治療的患者中，有1.8％的患者發生房顫或房撲事件，0.4％的患者發生室性期前收縮和室性心律失常。0.6％的患者發生了3級或以上級別心律失常事件。存在心臟風險因素、患有高血壓和急性感染的患者發生心律失常的風險可能會增加。
在接受本品治療期間，應定期監測患者是否發生心律失常，出現心律不齊癥狀（如心悸、頭暈、昏厥、胸部不適或新發呼吸困難）的患者應進行臨床評價，根據指征接受心電圖（ECG）檢查。出現房顫時應及時調整治療（見[用法用量]），對于出現有癥狀和/或不能完全控制的心房顫動患者，在心房顫動得到充分控制后，根據醫生的評估，本品可按起始劑量或減半劑量（如以每次160mg，每日兩次起始，則降為每次80mg，每日兩次；如以每次80mg，每日兩次起始，則降為每次80mg，每日一次）重新開始給藥。
腫瘤溶解綜合征
使用本品治療時，尤其是在接受治療的CLL患者中，已有腫瘤溶解綜合征個案報告。應評估基線風險（如高腫瘤負荷）并采取適當的預防措施。密切監測患者并予以適當的治療。
特殊人群
肝功能損傷
本品在重度肝損傷患者中的安全性尚未建立。重度肝損傷患者建議調整本品劑量（見[用法用量]）。輕度至中度肝損傷患者不建議改變劑量。肝損傷患者接受本品治療時應監測不良反應（參見[藥代動力學]）。
腎功能損傷
本品經腎消除量極少。臨床試驗中入組了輕度和中度腎損傷患者，尚未在嚴重腎損傷患者或需要透析的腎損傷患者中評估本品的藥代動力學特征。
對于伴輕至中度腎功能損傷（肌酐清除率≥30mL/min，根據Cockcroft-Gault公式進行估算）的患者，不建議進行劑量調整。重度腎功能損傷（肌酐清除率＜30mL/min）或透析患者使用本品需監測相關不良反應。
育齡女性和男性
妊娠檢測
在本品治療開始前，需對有生育能力的女性進行妊娠狀態檢查。
避孕
本品可能產生胚胎-胎兒毒性（見[藥理毒理]）。建議有生育能力的女性在本品治療期間及治療結束后1周內采取高效避孕措施。如果在懷孕期間服用本品或服用本品期間懷孕，應明確告知患者本品可能對胎兒造成危害。
建議男性在本品治療期間以及治療結束后1周內采取高效避孕措施。
對駕駛及操作機械能力的影響
尚未進行研究來評價本品對駕駛和操作機器能力的影響。
其他
遠離兒童放置。

CYP3A抑制劑對澤布替尼的作用
中效或強效CYP3A抑制劑
臨床影響
澤布替尼與中效或強效CYP3A抑制劑聯合給藥會增加澤布替尼的暴露量（參見[藥代動力學]）。
澤布替尼暴露量增加可能導致藥物相關毒性增加。
預防或管理
當澤布替尼與中效或強效CYP3A抑制劑聯合給藥時，應降低澤布替尼的劑量（參見[用法用量]）。
CYP3A誘導劑對澤布替尼的作用
中效或強效CYP3A誘導劑
臨床影響
澤布替尼與中效或強效CYP3A誘導劑聯合給藥會降低澤布替尼的暴露量（參見[藥代動力學]）。
暴露量降低可能會降低澤布替尼的療效。
預防或管理
澤布替尼應避免與中效或強效CYP3A誘導劑聯合給藥。考慮給予CYP3A誘導作用較弱的替代藥物（參見[用法用量]）。

套細胞淋巴瘤（MCL）
BGB-3111-206
一項在中國開展的開放、多中心、單臂、2期臨床試驗（BGB-3111-206）中，對澤布替尼治療既往至少接受過一種治療的MCL患者的安全性和有效性進行了評價。共納入86例復發/難治性MCL中國患者，中位年齡為61歲（范圍：34-75歲），77.9％為男性。自確定診斷后的平均時間為36月，接受既往治療的中位線數為2線（范圍：1-4線）。大多數患者疾病分期為III/IV期（16.3％為III期，74.4％為IV期）；83.7％的患者具有中/高風險MIPI-b評分，52.3％的患者為難治性疾病，45.3％的患者伴有骨髓受累，70.9％的患者有結外病灶。
入組患者接受本品每次160mg，每日兩次口服。中位隨訪時間為18.4月（范圍：0.3-23.5月）。由獨立審查委員會（IRC）基于PET-CT根據修訂的惡性淋巴瘤緩解標準評估的療效結果參見
一項在中國開展的開放、多中心、單臂、2期臨床試驗（BGB-3111-205）中，對澤布替尼治療既往至少接受過一種治療的CLL/SLL患者的安全性和有效性進行了評價。共納入91例確診為復發/難治性CLL/SLL中國患者，90.1％為CLL患者，9.9％為SLL患者；中位年齡為61歲（范圍：35-87歲），57.1％為男性；44.0％患者存在至少1個最長徑≥5cm的病灶，9.9％患者存在長徑≥10cm的病灶。22.0％的患者存在11q缺失，24.2％存在17p缺失或TP53突變，56.0％伴有未突變的IGHV。接受既往治療的中位線數為1線（范圍：1-9線），79.1％的患者末次治療評估為難治。
入組患者接受本品每次160 mg，每日兩次口服；中位隨訪時間15.1月（范圍：0.8-21.2月）；由獨立審查委員會（IRC）根據修訂的IWCLL指導原則（2008）和惡性淋巴瘤緩解標準修訂版對CLL患者和SLL患者進行腫瘤緩解評估的療效結果見表5。

藥理作用
澤布替尼是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑，通過共價結合BTK蛋白481位點半胱氨酸從而抑制其223位點酪氨酸磷酸化，進而抑制BTK活性。BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調節因子，在B細胞增殖、凋亡、分化和發育過程中發揮重要作用。體內試驗顯示，澤布替尼呈劑量依賴性地抑制Rec-1套細胞淋巴瘤細胞、TMD-8彌漫大B淋巴瘤細胞的生長。
毒理研究
一般毒性：大鼠1個月重復給藥毒性試驗中，主要毒性靶器官為胰腺、皮膚、脾臟、前列腺、子宮和大腸，最大耐受劑量（MTD）為500 mg/kg/d（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的46.4倍[雌]和25.8倍[雄]）；大鼠13周重復給藥毒性試驗中，主要毒性靶器官為胰腺、肺臟，MTD為300mg/kg/d（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的35.3倍[雌]和12.5倍[雄]）；大鼠26周重復給藥毒性試驗中，主要毒性靶器官為胰腺、肺臟、骨骼肌，MTD為300mg/kg/d（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的31.9倍[雌]和19倍[雄]）。犬1個月重復給藥毒性試驗中，可見脾臟淋巴細胞減少，MTD為100 mg/kg（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的13.7倍）；犬13周重復給藥毒性試驗中，可見脾臟、腸系膜淋巴結、下頜淋巴結的淋巴細胞減少，MTD為100mg/kg/d（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的12倍）；犬39周重復給藥毒性試驗中，可見糞便異常、眼結膜充血、胃腸道相關淋巴組織的淋巴細胞減少或噬紅細胞增多，MTD為100mg/kg/d（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的14.3倍）。
遺傳毒性: 澤布替尼Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性: SD大鼠經口給予澤布替尼30、100、300mg/kg/d，對大鼠的生育力與早期胚胎發育未見明顯影響，未見不良反應劑量（NOAEL）為300mg/kg/d（以體表面積計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的9倍）。
胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠于器官形成期經口給予澤布替尼30、75、150 mg/kg/d（以AUC計，分別約為人推薦劑量160mg/次[BID]的4、12.6、16.4倍），分別出現1例三腔心臟（0.3％）、1例兩腔心臟（0.3％）和5例三腔心臟（1.5％）；妊娠兔于器官形成期經口給予澤布替尼 30、75、150 mg/kg/d，未見致畸作用，對母體毒性和胚胎-胎仔發育毒性的NOAEL為150mg/kg/d（以AUC計，約為人推薦劑量160mg/次[BID]的25.3倍）。
圍產期毒性試驗中，妊娠大鼠于圍產期經口給予澤布替尼30、75、150 mg/kg/d（以體表面積計，分別約為人推薦劑量160mg/次[BID]的0.9、2.4、4.8倍），F1代出現與藥物相關的眼異常改變：散瞳后瞳孔未完全散開，多伴有中等大及以上核性白內障、眼內結構無法檢查或眼底不清楚、小的多點狀角膜渾濁，提示眼內有炎癥反應，并影響眼內多個組織；F1代少數動物可見發生率較低（單眼發病）的虹膜粘連、瞳孔殘膜、前房積血、角膜新生血管、眼睛變大或變小、晶體脫位、視網膜出血、虹膜充血、角膜色素沉積，不能排除與藥物不相關；≥75 mg/kg/d組的F0代出現與藥物相關的短暫的、輕度的流涎、嘴唇腫脹及紅/棕色鼻周圍異物。
致癌性:尚未開展澤布替尼致癌性研究。

本品在40至320mg的劑量范圍內血漿暴露量（Cmax和AUC）與劑量基本成比例。B細胞惡性腫瘤患者單次給藥160mg后，Cmax和AUC0?∞的平均值±SD分別為346±176ng/mL和1405±657.5ng?h/mL。重復給藥后全身蓄積有限。
吸收
澤布替尼口服吸收的中位Tmax為2小時。健康人服用高脂餐（約1000卡路里，其中50％來源于脂肪）對澤布替尼的AUC或Cmax沒有顯著臨床影響。
分布
澤布替尼與人血漿蛋白的結合率約為94％，全血-血漿濃度比為0.7-0.8。平均表觀分布容積為761L。
代謝
代謝是澤布替尼的主要消除途徑。它主要通過細胞色素P450（CYP）3A被代謝為幾種代謝物。體循環中沒有主要活性代謝物。
消除
單次口服160mg澤布替尼后，澤布替尼的平均終末消除半衰期（t1/2）約為2至4小時。澤布替尼的平均表觀口服清除率（CL/F）為158L/h。
澤布替尼主要通過糞便排泄。健康人單次口服放射性標記的澤布替尼后，95％的放射活性在264小時內排泄，其中有大約87％通過糞便排泄，8％通過尿液排泄。在尿液中澤布替尼原型藥占總劑量的1％以下，其余的排泄形式為代謝物。在糞便中澤布替尼原型藥為主要藥物相關成份，約占總劑量的38％。
特殊人群
年齡、性別和種族因素
年齡、性別和種族因素對澤布替尼藥代動力學的影響不具有臨床意義。在中國受試者中澤布替尼的藥代動力學特征與非中國受試者沒有顯著臨床差異。
腎損傷患者
澤布替尼的經腎消除量較少（約8％經尿液排泄）。基于群體藥代動力學分析結果，澤布替尼在輕度和中度腎損傷患者（肌酐清除率≥30 mL/min）的藥代動力學特征與腎功能正常患者沒有顯著臨床差異。未在重度腎損傷患者或需要透析的腎損傷患者中評估澤布替尼的藥代動力學特征。
肝損傷患者
澤布替尼在肝臟中代謝。與肝功能正常的受試者相比，輕度（Child-Pugh A級）、中度（Child-Pugh B級）和重度（Child-Pugh C級）肝損傷患者中血漿總澤布替尼暴露量（AUC）分別升高11％、21％和60％，游離澤布替尼暴露量分別升高23％、43％和194％。肝損傷患者用藥劑量調整參見[用法用量]。
藥物相互作用
CYP3A抑制劑對澤布替尼的影響
當澤布替尼與多次給藥的強效CYP3A抑制劑伊曲康唑（200 mg）聯合使用時，澤布替尼的Cmax升高2.6倍，AUC0-∞升高3.8倍。基于生理藥代動力學模型（PBPK）模擬結果，當澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A抑制劑氟康唑（200 mg）、硫氮卓酮（60 mg）、紅霉素（500 mg）聯合使用時，澤布替尼的Cmax分別升高2倍、1.3倍、2.3倍，AUC分別升高2.5倍、1.4倍、3.2倍。
CYP3A誘導劑對澤布替尼的影響
當澤布替尼與多次給藥的強效CYP3A誘導劑利福平（600mg）聯合使用時，澤布替尼的Cmax降低約92％，AUC降低約93％。PBPK模擬結果表明當澤布替尼與多次給藥的中效CYP3A誘導劑依非韋倫（600 mg）聯合使用時，澤布替尼的Cmax降低約57％，AUC降低約65％。
澤布替尼對CYP底物的影響
體外研究表明澤布替尼是CYP2C8和腸道（非肝臟）CYP3A4的弱效可逆性抑制劑，對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A未表現出臨床相關的時間依賴性抑制作用。澤布替尼是CYP2B6和CYP3A4的弱效誘導劑，但對CYP1A2無誘導作用。雖然澤布替尼是一種CYP3A4敏感底物，但對自身暴露量沒有臨床相關影響。
澤布替尼對轉運蛋白底物的影響
體外研究表明，澤布替尼不是BCRP底物，是P-gp轉運蛋白的弱底物。但澤布替尼在臨床劑量下可能抑制BCRP和P-gp。當澤布替尼與治療指數狹窄的口服P-gp或BCRP底物（如地高辛、甲氨蝶呤）聯合給藥時，可能會升高它們的濃度。澤布替尼不抑制肝攝取轉運蛋白（OATP1B1和OATP1B3），或腎攝取轉運蛋白（OAT1、OAT2和OCT2）。