本品應(yīng)當(dāng)由具有溶栓治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開(kāi)具處方。使用本品治療，應(yīng)當(dāng)在急性心肌梗死的臨床癥狀發(fā)生后盡早開(kāi)始給藥。
用于 ST 段抬高型急性心肌梗死的溶栓治療，單次給藥 16 毫克。將 16 毫克 rhTNK-tPA（1 支）用 3 毫升無(wú)菌注射用水溶解后, 彈丸式靜脈注射給藥，在 5～10 秒完成注射。
注意: 加入無(wú)菌注射用水后輕輕搖動(dòng)至完全溶解，不可劇烈搖蕩，以免 rhTNK-tPA 溶液產(chǎn)生泡沫，降低療效。溶解后的本品應(yīng)單次靜脈推注，其注射時(shí)間應(yīng)超過(guò) 5 秒。本品溶解后應(yīng)馬上使用。如果沒(méi)有立即使用，應(yīng)避光冷藏保存在 2～8 ℃ 并在 8 小時(shí)內(nèi)使用。
合并用藥:
肝素: 參照相關(guān)指南執(zhí)行。
抗血小板藥物：阿司匹林和氯吡格雷的用法參照相關(guān)指南執(zhí)行。

本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
與其他溶栓藥物相同，本品臨床研究中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是出血，包括顱內(nèi)出血和其他少量出血不良事件，具體數(shù)據(jù)如表1
當(dāng)發(fā)現(xiàn)有潛在的大出血傾向，尤其是顱內(nèi)出血，則應(yīng)停止溶栓治療
過(guò)敏反應(yīng)：本品臨床實(shí)驗(yàn)中未見(jiàn)到患者使用本品后出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，需要給予抗過(guò)敏治療。
其他不良事件：下列不良事件見(jiàn)于臨床試驗(yàn)應(yīng)用本品的患者，本品對(duì)其發(fā)生率的影響尚不明確。這些不良事件包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和機(jī)電機(jī)械分離，心室顫動(dòng)以及心臟破裂，發(fā)生率為3.23％，氨基轉(zhuǎn)移酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱，咳嗽等。均程度較輕。這些不良事件研究者判斷絕大部分與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，而與基礎(chǔ)疾病和/或伴隨疾病、以合并用藥等相關(guān)。
美國(guó)、歐盟已批準(zhǔn)類似產(chǎn)品的臨床不良反應(yīng)：
在一項(xiàng)國(guó)際多中心雙盲臨床試驗(yàn)（ASSENT-2）中，使用TNK-tPA(通用名為Tenecteplase，替奈普酶，在美國(guó)的商品名為TNKase，在歐盟的商品名為Metalyse)與rt-PA治療的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率均為0.9％，卒中發(fā)生率分別為1.8％，1.7％，所有的卒中發(fā)生率，包括顱內(nèi)出血，隨年齡的增長(zhǎng)而升高，在ASSENT-2的研究中，非顱內(nèi)出血性不良事件數(shù)據(jù)見(jiàn)表2
使用TNKase治療的患者，其非顱內(nèi)出血并要輸血的發(fā)生率較低
1％或以上的患者的主要出血類型是血腫（1.7％）和胃腸道出血（1％）1％或以下的患者的 主要出血類型是泌尿道出血，穿刺部位處出血（包括心導(dǎo)管處出血）腹膜后出血，呼吸道出血及未特指部位出血。1％或以上的患者的輕微出血類型是血腫（12.3％），泌尿道出血（3.7％），穿刺部位出血（包括心導(dǎo)管處出血）（3.5％）咽部出血（3.1％）胃腸道出血（1.9％）鼻出血（1.5％）未特指部位（1.3％）
過(guò)敏反應(yīng)：應(yīng)用TNKase治療的患者極少（＜1％）有報(bào)道出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)（例如，過(guò)敏癥狀，血管性水腫，喉水腫，皮疹，蕁麻疹）＜0.1％應(yīng)用TNKase治療的患者出現(xiàn)過(guò)過(guò)敏反應(yīng)，但因果關(guān)系不確定。當(dāng)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，通常使用常規(guī)治療
其他不良反應(yīng)：下列不良反應(yīng)見(jiàn)于臨床試驗(yàn)應(yīng)用TNKase治療患者。這些反應(yīng)通常是潛在
在疾病后遺癥，TNKase對(duì)其發(fā)生率的影響尚不明確
這些不良反應(yīng)包括心源性休克，心律失常，房傳導(dǎo)阻滯肺水腫，心力衰竭，心臟驟停，周期性心肌缺血，心肌梗死再?gòu)?fù)發(fā)，心臟破裂，心包填塞，心包炎，心包積液，二尖瓣關(guān)閉不全，血栓形成，血栓的心臟電機(jī)械分離。這些事件可能會(huì)危及生命，并可能導(dǎo)致死亡。惡心和/或嘔吐，低血壓和發(fā)燒也曾有報(bào)道。

禁用于對(duì)本品任何成份有過(guò)敏史的患者。
因?yàn)槿芩ㄋ幬锱c出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，以下情況禁用本品：
- 活動(dòng)性內(nèi)出血；
- 腦血管意外病史；
- 2 個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷；近期頭部創(chuàng)傷；
- 顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤；
- 已知出血體質(zhì)；
- 嚴(yán)重的未得到控制的高血壓；
- 目前或過(guò)去 6 個(gè)月中有明顯的出血性疾病；
- 在過(guò)去 2 個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)、實(shí)質(zhì)器官活檢，或嚴(yán)重創(chuàng)傷（包括與本次急性心肌梗死相關(guān)的任何創(chuàng)傷）；
- 最近（2 周內(nèi)）曾進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間（＞2 分鐘）的心肺復(fù)蘇；
- 急性胰腺炎；
- 活動(dòng)性消化道潰瘍；
- 出血性卒中病史或不明原因的卒中病史；
- 過(guò)去 6 個(gè)月內(nèi)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史；
- 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血或疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血；

如同其他所有溶栓劑, 老年患者顱內(nèi)出血危險(xiǎn)增加, 應(yīng)慎重權(quán)衡利弊。
超過(guò)推薦劑量使用本品可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
本品的臨床研究中, 患者伴隨使用了肝素、阿司匹林和氯吡格雷。
同時(shí)使用肝素、抗血小板藥物可能會(huì)增加本品的出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，應(yīng)立即停用肝素和抗血小板藥物。可用魚(yú)精蛋白逆轉(zhuǎn)肝素的影響。
在本品的臨床研究中，沒(méi)有同時(shí)使用本品和華法令或 GP IIb/IIIa 拮抗劑的經(jīng)驗(yàn)。在應(yīng)用本品治療前、治療同時(shí)或治療后使用抗凝劑（例如維生素 K 拮抗劑）和血小板聚集抑制劑（例如 GP IIb/IIIa 拮抗劑）很可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
本品治療過(guò)程可能發(fā)生新近穿刺位點(diǎn)的出血。本品治療過(guò)程應(yīng)盡量避免使用堅(jiān)硬導(dǎo)管、肌內(nèi)注射和對(duì)病人的非必需的操作。
本品治療后，動(dòng)脈和靜脈穿刺應(yīng)最小化。若必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，則最好選擇上肢血管進(jìn)行，因?yàn)檫@一部位方便進(jìn)行人工按壓。按壓時(shí)間需持續(xù)至少 30 min，使用加壓包扎，且穿刺部位要經(jīng)常檢查是否存在出血的情況。不可按壓的動(dòng)脈穿刺必須避免。
本品治療后，若必須進(jìn)行靜脈穿刺，則要做好重點(diǎn)監(jiān)護(hù)工作。應(yīng)該避免頸內(nèi)靜脈和鎖骨下靜脈穿刺以減少不可按壓部位的出血。
對(duì)每位患者使用本品治療時(shí)，都必須仔細(xì)權(quán)衡治療收益和可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。 在下列情形中，本品治療風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加，應(yīng)慎重權(quán)衡使用利弊：
- 近期進(jìn)行過(guò)大手術(shù)，如 CABG（冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)）、分娩、活組織檢查、無(wú)法壓迫部位的血管穿刺、肌內(nèi)注射以及復(fù)蘇的心臟按壓
- 腦血管疾病
- 近期有胃腸道或泌尿生殖器官出血（10 天內(nèi)）
- 近期有創(chuàng)傷
- 肌內(nèi)注射（2 天內(nèi)）
- 高血壓：收縮壓 ≥ 180 mmHg 和/或舒張壓 ≥ 110 mmHg
- 左心腔有血栓的可能性高，如房纖維顫動(dòng)引發(fā)的二尖瓣狹窄
- 急性心包炎
- 亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎
- 凝血障礙，包括由嚴(yán)重肝病或腎病引起的凝血障礙
- 嚴(yán)重肝功能障礙，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓（食管靜脈曲張）及活動(dòng)性肝炎
- 動(dòng)脈瘤或已知的動(dòng)脈/靜脈畸形
- 具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤
- 妊娠
- 糖尿病出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼病
- 嚴(yán)重感染部位的感染性血栓性靜脈炎或動(dòng)靜脈套管閉塞
- 老年患者（＞75 歲）
- 體重 ＜ 50 kg
- 近期或正在口服抗凝血藥，如華法令
- 近期使用過(guò) GP IIb/IIIa 拮抗劑
- 任何其他有嚴(yán)重危害的出血或因其部位而特別難以處理的出血
- 已知可能導(dǎo)致出血的其他疾病
- 癡呆
心律失常：溶栓治療可能會(huì)出現(xiàn)再灌注心律失常。這類心律失常如竇性心動(dòng)過(guò)緩、加速性心室自主節(jié)律、心室過(guò)早除極、室性心動(dòng)過(guò)速和通常的急性心肌梗死臨床案例中所見(jiàn)情形并無(wú)差異，也可采用標(biāo)準(zhǔn)的抗心律失常藥物進(jìn)行治療。建議同時(shí)對(duì)心動(dòng)過(guò)緩和/或室性興奮進(jìn)行抗心律失常治療。
直接 PCI：根據(jù)當(dāng)前相關(guān)治療指南而計(jì)劃進(jìn)行直接 PCI 作為再灌注治療的患者，直接 PCI 之前不應(yīng)使用本品進(jìn)行溶栓治療。
再次用藥：尚未對(duì)之前已經(jīng)接受過(guò)纖溶酶原激活劑包括本品治療的患者再次使用溶栓藥治療進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)研究。盡管沒(méi)有證據(jù)顯示患者在接受一劑量本品后可持續(xù)地產(chǎn)生抗體，再次用藥時(shí)應(yīng)該慎重。一旦發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)予以適當(dāng)?shù)闹委煛?br />

在一項(xiàng)隨機(jī)、盲法（入組設(shè)盲及中心評(píng)價(jià)者設(shè)盲）、平行、陽(yáng)性藥物對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)研究中，以年齡 18～70 歲、發(fā)病 12 小時(shí)內(nèi)的 ST 段抬高型急性心肌梗死患者為研究對(duì)象，對(duì)注射用重組人 TNK 組織型纖溶酶原激活劑用于 ST 段抬高型急性心肌梗死患者的臨床安全性與有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
給藥方案：本品為 16 mg 單次彈丸式靜脈注射給藥，5～10 秒完成注射。
對(duì)照藥：注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（Recombinant Human Tissue Plasminogen Activator for Injection，rt-PA），給藥劑量 50 mg，先勻速靜注 8 mg，剩余 42 mg 在 90 分鐘內(nèi)持續(xù)靜脈泵入完畢。
伴隨用藥及用法：
肝素：靜脈和皮下肝素治療，溶栓前予靜脈注射肝素沖擊量 70IU/kg（總量不超過(guò) 5000IU），溶栓后（15 分鐘內(nèi)）開(kāi)始持續(xù)靜脈泵入肝素 1000IU/小時(shí)，共 24 小時(shí)，使 APTT 維持在 50～70 秒，若劑量增至 1200 IU/小時(shí) APTT 仍不能達(dá)標(biāo)，則不再增加肝素劑量。溶栓 24 小時(shí)后改為皮下注射低分子肝素，按 1 mg/kg 劑量，劑量個(gè)體化，每 12 小時(shí)一次，連續(xù) 3～5 天。行補(bǔ)救性 PCI 者一般于術(shù)后停止泵入靜脈肝素，4 小時(shí)后拔除動(dòng)脈鞘管（APTT<50 秒），改為皮下注射低分子肝素，按 1 mg/kg 劑量，劑量個(gè)體化，每 12 小時(shí)一次，連續(xù) 3～5 天。
阿司匹林和氯吡格雷：溶栓前先服用腸溶阿司匹林 300 mg 負(fù)荷劑量，然后 100～300 mg/日 3～5 天后改為 100 mg/日，長(zhǎng)期服用。 合并使用氯吡格雷：溶栓前先口服負(fù)荷劑量 300 mg，次日起 75 mg/日持續(xù) 1～6 個(gè)月。
試驗(yàn)結(jié)果：
共有 251 例患者進(jìn)入本試驗(yàn)研究，試驗(yàn)組（rhTNK-tPA 組）、對(duì)照組（rt-PA）分別為 124 例、127 例。兩組分別有 93 例、89 例患者在溶栓后 90 分鐘進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查以評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈再通情況。
有效性：
對(duì)發(fā)病 12 小時(shí)內(nèi)的 ST 段抬高型急性心肌梗死患者彈丸靜脈注射 16 mg rhTNK-tPA，經(jīng) 90 分鐘冠狀動(dòng)脈造影評(píng)價(jià)，梗死相關(guān)血管恢復(fù)血流的情況見(jiàn)表 4。
表 4.本品臨床試驗(yàn)中冠脈造影患者梗死相關(guān)血管恢復(fù)血流的情況 圖片描述
溶栓治療后，rhTNK-tPA 組與 rt-PA 組比較，30 天死亡率(％)分別為 3.23％ 和 4.72％，兩組間沒(méi)有差異(p>0.05)。 30 天內(nèi)再梗死分別為 1.61％和 2.36％、心肌缺血復(fù)發(fā)分別為 0.81％和 0.79％、靶血管重建術(shù)分別為 24.19％和 16.54％、其他并發(fā)癥(休克、心臟破裂、腦卒中、心力衰竭等) 等終點(diǎn)事件發(fā)生率亦無(wú)差異(p>0.05)。
安全性：
彈丸式靜脈注射 16 mg/次 rhTNK-tPA 治療 ST 段抬高型急性心肌梗死患者的安全性良好，與 rt-PA 組比較，嚴(yán)重出血(顱內(nèi)出血)發(fā)生率分別為 0.81％和 0.79％，未發(fā)生其它嚴(yán)重出血事件，少量出血事件發(fā)生率分別為 29.84％和 31.45％。兩組均未發(fā)生過(guò)敏事件。
表 5. 本品臨床試驗(yàn)中與試驗(yàn)藥物相關(guān)的出血性不良反應(yīng)
圖片描述
此外，試驗(yàn)中的嚴(yán)重非出血性不良事件，包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和電機(jī)械分離、心室顫動(dòng)以及心臟破裂，rhTNK-tPA 組、rt-PA 組的發(fā)生率分別為 3.23％、 3.94％；非嚴(yán)重的非出血性不良事件，包括轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽等，均程度較輕。以上不良事件研究者判斷絕大部分與試驗(yàn)藥物無(wú)關(guān)，而與基礎(chǔ)疾病和/或伴隨疾病、以及合并用藥等相關(guān)。

藥理作用
注射用重組/人 TNK 組織型纖溶酶原激活劑的活性成`份是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。當(dāng)靜脈給藥時(shí)，其在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)非活性狀態(tài)，與^纖維蛋白結(jié)合后被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解和血塊溶解。
毒理研究
遺傳毒性：Ames 試/驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞（CHL）染色體畸變?cè)囼?yàn)`結(jié)果為陰性，小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：妊娠小鼠靜脈注射 rhTNK-tPA，24/72 mg/kg 劑量組胎仔皮膚出血點(diǎn)及出血斑增^多，72 mg/kg 劑量組可見(jiàn)胎仔膀胱出血。未見(jiàn)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的明顯影響。妊娠家兔重復(fù)靜脈注射 TNKase 劑量為 0.5、1.5 和 5.0 mg/kg/天，可見(jiàn)家兔陰道出血死亡，胚胎繼發(fā)死亡，未見(jiàn)胚胎生長(zhǎng)發(fā)育的明顯異常。妊娠家兔單次靜脈注射 TNKase，對(duì)母體和胎仔作用的無(wú)毒性反應(yīng)劑量(NOEAL)為 5 mg/kg（約為人體給藥劑量的 8～10 倍）。