對于所有適應癥： 應在早晨并可以在進餐時服用本品。用水整片送服，不應咀嚼。 本品需按照醫(yī)生處方使用。 高血壓或心絞痛的治療： 通常每日一次，每次5mg富馬酸比索洛爾。輕度高血壓患者可以從2.5mg富馬 酸比索洛爾開始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬 酸比索洛爾。 本品劑量應該根據(jù)個體情況進行調整，應特別注意脈搏和治療效果。 本品宜長期用藥。無醫(yī)囑不可改變本藥的劑量，也不宜中止服藥。如需停藥 時，應逐漸停用，不可突然中斷。冠心病患者尤需特別注意。 慢性穩(wěn)定性心力衰竭（CHF）的治療： 開始比索洛爾治療時患者病情必須穩(wěn)定（無急性衰竭）。 慢性心力衰竭標準治療包括一種ACE抑制劑（或當對ACE抑制劑不耐受時使 用血管緊張素受體阻滯劑）、β受體阻滯劑、利尿劑，以及適當時使用強心甙類藥物。本品治療慢性穩(wěn)定性心力 衰竭需要經(jīng)過特殊的劑量滴定期。 建議在有治療慢性心力衰竭經(jīng)驗的醫(yī)生指導下使用本品。
注意：本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭必須首先經(jīng)過下文所描述的劑量滴定期 。 使用比索洛爾治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應從低劑量開始，按以下方案逐漸增加劑量：1.25mg，每日1次，用藥1周，如果耐受性良好，則增加至2.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周，如果耐受性良好，則增加至3.75mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周，如果耐受性良好，則增加至5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周，如果耐受性良好，則增加至7.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周，如果耐受性良好，則增加至 10mg，每日1次，作為維持治療
最大推薦劑量為10mg，每日1次。
建議在首次服用后及劑量遞增期間嚴密監(jiān)測生命體征（血壓、心率）、傳導阻 滯和心力衰竭惡化的癥狀。
劑量調整
如果出現(xiàn)暫時的心力衰竭惡化、低血壓或心動過緩，建議重新考慮合并用藥 的劑量。如有必要可以暫時降低比索洛爾的劑量，或考慮停藥。 當病情穩(wěn)定后考慮重新開始比索洛爾治療和/或上調比索洛爾劑量。 使用本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應長期用藥。
若沒有醫(yī)師指導，不得突然停藥或變更劑量，因為可能導致暫時的病情惡化 。尤其對于伴有缺血性心臟病患者不得突然停藥。如果需要停藥，建議逐步降低劑量。
特殊人群
肝、腎功能不全者
高血壓或心絞痛治療：輕、中度肝、腎功能不全的患者通常不需要調整劑量。 嚴重腎功能衰竭（肌酐清除率<10％） 偶見（≥0.1％，<1％） 罕見（≥0.01％，<0.1％） 十分罕見（<0.01％）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見：頭暈*，頭痛*
實驗室檢查
罕見：甘油三酯升高，肝酶升高（ALAT，ASAT）
眼異常 罕見：淚液分泌減少（已經(jīng)考慮患者是否使用了隱形眼鏡） 十分罕見：結膜炎耳和迷路異常
罕見：聽力障礙 心臟異常 十分常見：
心動過緩（慢性心力衰竭患者中）
常見：既有心力衰竭惡化（慢性心力衰竭患者中） 偶見：房室傳導障礙；心動過緩（高血壓或心絞痛患者中）；既有心力衰竭惡化（高血壓或 心絞痛患者中）
血管異常
常見：肢端發(fā)冷或麻木；低血壓，特別在心力衰竭患者中 偶見：體位性低血壓 罕見：暈厥
呼吸道異常
偶見：在易患支氣管痙攣的患者中（例如支氣管哮喘）出現(xiàn)呼吸短促（呼吸困 難） 罕見：過敏性鼻炎
胃腸道異常
常見：主訴胃腸道病癥，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘 肌肉骨骼和結締組織異常 偶見：肌肉無力和痙攣 皮膚異常 罕見：過敏反應，如瘙癢、潮紅、皮疹。 十分罕見：脫發(fā)。β受體阻滯劑可能會引起或加重銀屑病，或引起銀屑病樣皮疹。
全身不適 常見：衰弱（慢性心力衰竭患者中），疲勞* 偶見：衰弱（高血壓或心絞痛患者中）
生殖系統(tǒng)和乳房異常 罕見：性功能障礙 肝膽異常 罕見：肝炎 精神異常 偶見：抑郁、睡眠障礙 罕見：夢魘、幻覺 僅用于高血壓或心絞痛患者： * 這些癥狀特別在治療開始時發(fā)生。一般程度輕微，并通常在1-2周后消失。
當出現(xiàn)上述不良反應或任何非預期反應時，請告知醫(yī)師。為了避免嚴重的反應，當不良反應嚴重、突然發(fā)生或迅速惡化時，請立即告知醫(yī)師。

用比索洛爾治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭必須先從特殊的劑量滴定期開始，同時 應進行定期的監(jiān)測。
以下情況使用本品時應特別注意：
糖尿病患者血糖水平波動較大時；
可能會掩蓋低血糖癥狀 ?
嚴格禁食 ?
正在進行脫敏治療 ?
一度房室傳導阻滯 ?
變異型心絞痛
外周動脈閉塞疾病（癥狀可能加重，特別是在治療開始時）

1.不推薦的合并用藥： 用于慢性穩(wěn)定性心力衰竭的治療 Ⅰ類抗心律不齊藥物（如丙吡胺、奎尼丁），可能增加本品對房室傳導和心臟 收縮力的抑制作用。 所有適應癥 鈣拮抗劑如維拉帕米和較弱的地爾硫卓：對收縮力、房室傳導和血壓產(chǎn)生負 面影響。靜脈給藥的患者使用受體阻滯劑治療可導致顯著的低血壓和房室傳導阻滯。
中樞降壓藥物（例如可樂定、甲基多巴、莫索尼定、利美尼定）可能會由于中 樞交感神經(jīng)緊張性降低而導致心率和心輸出量降低以及血管舒張。突然停藥，特別是在停用受體阻滯劑前突然停藥，可能會增加“反跳性高血壓”的風險。
2.需謹慎使用的合并用藥 用于高血壓或心絞痛的治療：
Ⅰ類抗心律失常藥物（如丙吡胺、奎尼丁），可能增加本品對房室傳導和心臟 收縮力的抑制作用。 所有適應癥 鈣拮抗劑如二氫吡啶類衍生物（如硝苯地平）：增加低血壓風險。有潛在心功 能不全的患者，合并使用受體阻滯劑可能會導致心力衰竭。 三類抗心律失常藥物（如胺碘酮）：可能延長房室傳導時間。 擬副交感神經(jīng)藥物（包括四氫氨基吖啶）：可能延長房室傳導時間。 其它受體阻滯劑，包括滴眼劑，可以增強其作用。
胰島素和口服抗糖尿病藥物：增加降血糖效果。阻斷腎上腺素受體可能掩蓋低血糖癥狀。麻醉劑可能會增加本品心臟抑制作用的風險，引起低血壓。
洋地黃毒甙：
減慢心率，延長房室傳導時間。
非甾類消炎藥物（NSAID）可能會減弱本品的降血壓作用。
同時激活β-和α腎上腺受體的腎上腺素激動藥（如去甲腎上腺素、腎上腺素）與本品合用可能加 劇這些藥物的α-腎上腺素受體介導的血管收縮作用，從而引起血壓升高。抗高血壓藥物及其它有降壓作用的藥物（如三環(huán)類抗抑郁藥、巴比妥類、吩噻嗪）可能會增強本品的降血壓作用。
甲氟喹：可能會增加心動過緩發(fā)生風險。
單胺氧化酶抑制劑（MAO-B抑制劑除外）：可以增加受體阻滯劑的降血壓效應，同時也增加高血壓危險的可能。

腎上腺素受體阻滯劑最常見的藥物過量反應為心動過緩，低血壓，支氣管哮喘， 急性心功能不全和低血糖。對單次高劑量比索洛爾敏感性的個體差異很大，心力 衰竭患者可能非常敏感。
通常發(fā)生藥物過量，應該及時停藥并給予支持性的對癥治療。有限的資料表明比索洛爾很難被透析除去。
基于預期的藥理學作用和其它受體阻滯劑的經(jīng)驗，當臨床需要時可以考慮以下處理方法：
心動過緩：靜注阿托品。如果效果不好，可以小心給予異丙腎上腺素或其它正性變時性藥物。有些情況下，應通過靜脈植入心臟起搏器。
低血壓： 應靜注補充液體及應用血管升壓藥物，靜注高血糖素有益。
房室傳導阻滯（二度或三度）：應細心監(jiān)護患者，適當靜脈滴注異丙腎上腺素 或通過靜脈植入心臟起搏器。
急性心力衰竭加劇：靜注利尿劑、正性肌力藥物及擴血管藥物。
支氣管痙攣：應用支氣管擴張劑進行治療，如異丙腎上腺素，2- 擬交感神經(jīng)藥和/或氨茶堿。
低血糖：靜注葡萄糖。

在高血壓或冠心病患者中的對照臨床研究表明，每天10mg劑量的比索洛爾 與每天100mg阿替洛爾或100mg美托洛爾的效果相當。
III臨床試驗入選了1010名患有輕度至中度慢性心力衰竭（CHF；NYHA心功能分 級II或III級）、左心室射血分數(shù)≤35％、年齡≥65周歲的患者，患者之前沒有接受過 ACE抑制劑、β受體阻滯劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的治療。患者經(jīng)比索洛爾或依那普利初 始治療6個月后，接受6至24個月的比索洛爾和依那普利聯(lián)合治療。在比索洛爾作為初始治療的6個月中，慢性心力衰竭惡化發(fā)生率有增加的趨勢。在符合方案分析集中，比索洛爾初始治療組相比依那普利初始治療組的非劣 效性沒有被證實，盡管在試驗結束時，對于死亡和入院的主要聯(lián)合終點，兩種CHF的初始治療方法的發(fā)生比率相似（比索洛爾先治療組中32.4％，相比依那普利先 治療組中33.1％，符合方案分析集）。研究顯示比索洛爾也能用于輕度至中度老年慢性心力衰竭患者。

藥理作用
比索洛爾是一種高選擇性的β1－腎上腺受體阻滯劑（心臟選擇性），在治療劑 量范圍內(nèi)未見內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性。富馬酸比索洛爾在超出治療劑量 第15頁/共17頁 時（≥20mg），也可抑制支氣管和血管平滑肌上的β2－腎上腺受體。因此，為維持 對心臟的高選擇性，使用最低有效劑量非常重要。
毒理研究
遺傳毒性： 比索洛爾Ames試驗、中國倉鼠V79細胞基因位點突變試驗和染色體畸變試 驗、DNA損傷試驗、大鼠細胞遺傳試驗與小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達150mg/kg/d時，未見對生育力和早期胚 胎發(fā)育的明顯影響，該劑量為人體推薦最大日劑量（MRHD）的77倍（以體表面積 推算）。
胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾50mg/kg/d，可見胚胎 吸收發(fā)生率升高，該劑量為MRHD的26倍；母體毒性（進食減少和抑制體重增加）劑量為150mg/kg/天，為MRHD的77倍。妊娠兔經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達1 2.5mg/kg/d時，可見胚胎早期吸收率增加，未見胎仔發(fā)育毒性，該劑量為MRHD的 12倍。
致癌性：
小鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達250mg/kg/d，連續(xù)給藥20個月和24個月 ，大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達125mg/kg/d，連續(xù)給藥26個月，未見與藥 物相關的致癌性。上述劑量以體表面積推算，分別為MRHD的59倍和64倍。

比索洛爾在胃腸道幾乎完全被吸收（>90％）。由于肝臟首過效應很小（<10％） ，故其表現(xiàn)出高達約90％的生物利用度。比索洛爾的血漿蛋白結合率約為30％
分布容積為3.5升/公斤，總清除率約為15升/小時。每天一次給藥后血漿半衰期為 10－12小時，在血漿中可維持24小時。 比索洛爾通過兩條途徑從體內(nèi)排出。50％通過肝臟代謝為無活性的代謝產(chǎn)物 然后從腎臟排出，剩余50％以原形藥的形式從腎臟排出。由于藥物從腎臟和肝臟 清除的比例相同，輕中度肝、腎臟功能異常患者不需要進行劑量調整。對于慢性 穩(wěn)定性心力衰竭伴有肝功能受損或腎功能不全的患者的藥代動力學尚無研究。 比索洛爾的動力學為線性，與年齡無關。 與健康志愿者比較，慢性心力衰竭患者（NYHA III級）的血漿比索洛爾水平較高，半衰期延長。每天口服10mg后達穩(wěn)態(tài)時的最大 血漿濃度為64±21ng/ml，半衰期為17±5小時。