活性成份：戈沙妥珠單抗
活性成份來源：戈沙妥珠單抗是一種由靶向滋養層細胞表面抗原-2（Trop-2）的抗體和拓撲異構酶抑制劑偶聯組成的抗體偶聯藥物（ADC），包括下述三種組分：
?人源化單克隆抗體 hRS7 IgGlκ（也稱sacituzumab），可與滋養層細胞表面抗原-2（Trop-2）結合；
?藥物SN-38，一種拓撲異構酶抑制劑；
?可水解的連接子（稱為 CL2A），連接人源化單克隆抗體和SN-38。
重組單克隆抗體由哺乳動物細胞生產，而小分子組分SN-38和CL2A通過化學合成生產。戈沙妥珠單抗的平均藥物/抗體比為7-8。
分子量：約160KDa
輔料：2-（N-嗎啉代）乙磺酸（MES）水合物（pH6.5）、海藻糖二水合物、聚山梨酯80

重要用藥信息
請勿將本品替換成含有伊立替康或其活性代謝物SN-38的其他藥物，或與此類藥物聯用。
推薦劑量和給藥方案
本品的推薦劑量為10mg/kg，每21天為一個治療周期，在第1天和第8天靜脈輸注，持續治療直至疾病進展或出現不可接受的毒性。本品給藥劑量不得超過10mg/kg。
本品僅可通過靜脈輸注給藥，不得通過靜脈推注給藥。
首次輸注：輸注時間應持續3小時。在輸注過程中和輸注結束后至少30分鐘觀察患者是否出現輸液反應（參見注意事項）。
后續輸注：如果之前的輸注可耐受，則輸注時間可以為1-2小時。在輸注過程中觀察患者是否出現輸液反應，并在輸注結束后觀察至少30分鐘。
預防用藥
每次本品給藥前，建議預防性用藥，以預防輸液反應和化療誘導的惡心和嘔吐
（CINV）
?輸注前使用退熱藥、H1和H2阻滯劑進行預防用藥，既往發生輸液反應的患者可使用糖皮質激素。
?采用兩種或三種藥物聯合方案[例如：地塞米松和5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑或神經激肽受體1（NK1受體）拮抗劑，或適用的其他藥物]進行預防用藥。
肝功能損害患者
輕度肝損害（膽紅素≤正常上限（ULN）的1.5倍，且谷草轉氨酶（AST）和谷丙轉氨酶（ALT）<3ULN）患者接受本品給藥時，無需調整起始劑量。
在輕度肝損害患者（膽紅素≤ULN 且 AST>ULN，或膽紅素在>1.0ULN 至≤1.5ULN之間，無論AST的水平：n=12）中，本品暴露量與肝功能正常患者（膽紅素或AST尚未確定本品在中度或重度肝損害患者中的安全性。尚未在血清膽紅素>1.5ULN，或AST或ALT>3ULN無肝轉移患者，或AST或ALT>5ULN合并肝轉移患者中開展本品的試驗。
尚無本品在中度或重度肝損害患者中的耐受性研究，因此無法對這些患者的起始劑量提出建議。
不良反應的劑量調整
輸液反應
如果患者發生輸液反應，則減慢本品的輸注速率或中斷本品輸注。發生危及生命的輸液反應時永久停用本品（參見注意事項）。
不良反應的劑量調整
暫停或永久停用本品以管理不良反應的描述見表1。在因不良反應降低劑量后，請勿重新上調本品劑量。
表 1：不良反應的劑量調整
給藥準備
復溶
?本品是一種細胞毒性藥物。
?須遵守相應的特殊處理方式和處置程序。
?在每個治療周期開始時，根據患者的體重計算本品所需的劑量（mg）（如果自上次給藥后患者的體重變化>10％，則應重新計算）（參見用法用量）。
?將所需數量的藥瓶放置使其恢復至室溫。
?本品的目標灌裝量為200mg，標示量180mg反映了本品每瓶可抽取的最小裝量。使用無菌注射器，向每瓶本品中緩慢注入20mL 0.9％氯化鈉注射液，得到濃度為10mg/mL的溶液。
?輕輕旋搖藥瓶，使其溶解15分鐘。請勿振搖。在溶液和容器允許的情況下，應在給藥前目視檢查注射藥物中是否有顆粒物和變色現象。溶液應無可見微粒，呈澄清的黃色。如果復溶溶液渾濁或變色，請勿使用。
?復溶后立即制備本品稀釋溶液用于輸注。
稀釋
?根據患者的體重，計算達到適當劑量所需的本品復溶溶液體積。
?按計算的用量使用注射器從藥瓶中抽取復溶溶液。丟棄藥瓶中剩余的未使用藥液。
?為盡量減少泡沫形成，將所需體積的復溶溶液緩慢注入聚氯乙烯、聚丙烯或乙烯/丙烯共聚物材質的輸液袋中。請勿振搖內容物。
?如有必要，根據需要用 0.9％氯化鈉輸注液調整輸液袋中的體積，以使溶液濃度達到1.1mg/mL-3.4mg/mL（總體積不應超過500mL）。僅可使用0.9％氯化鈉注射液，因為尚未確定使用其他輸注基礎溶液時復溶制劑是否穩定。
?對于體重超過170 kg的患者，將本品總劑量分配至兩個500mL輸液袋中，順序輸注。
?如不能立即使用，可將含本品溶液的輸液袋于 2-8℃冷藏避光保存最多4小時。冷藏保存后，稀釋溶液應在6小時內（包括輸注時間）使用完。
請勿冷凍或振搖。
給藥
?靜脈輸注給藥，輸液袋應避光。輸液袋在給患者給藥期間應遮光，直至給藥完成。輸液過程中無需遮蓋輸液管或使用避光管。
?可以使用輸液泵。
?請勿與其他藥物混合或與其他藥物一起輸注給藥。
?輸注完成后，用20mL 0.9％氯化鈉注射液沖洗靜脈管。

以下不良反應會在說明書的其他章節進行更詳細的討論：
?中性粒細胞減少癥（參見注意事項）
?腹瀉（參見注意事項）
?超敏反應（參見注意事項）
?惡心和嘔吐（參見注意事項）
臨床試驗經驗
由于臨床試驗的條件各異，因此不同藥物的臨床試驗中觀察到的不良反應發生率無直接可比性，也無法反映臨床實踐中觀察到的發生率。
安全性數據集來自于單臂、開放標簽研究（IMMU-132-01）中接受本品治療的408例接受過針對晚期疾病的系統治療的轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）和其他惡性腫瘤患者。
所有患者每21天為一個治療周期，在第1天和第8天以最10mg/kg的劑量靜脈輸注本品，直至患者疾病進展或出現不可接受的毒性。408例患者的最長治療持續時間為55個月。
表2中的數據來自IMMU-132-01研究中接受10mg/kg 劑量本品治療的108例既往接受過至少2種針對轉移性疾病的治療的mTNBC患者。每21天為一個治療周期，在第1天和第8天以10mg/kg的劑量靜脈輸注本品，直至患者疾病進展或出現不可耐受的毒性。108例患者的中位治療持續時間為5.1（0-51）個月。
有31％的患者發生了嚴重不良反應。>1％接受本品治療的患者發生的嚴重不良反應包括發熱性中性粒細胞減少癥（6％）、嘔吐（5％）、惡心（3％）、呼吸困難（3％）、腹瀉（4％）、貧血（2％）、胸腔積液、中性粒細胞減少癥、感染性肺炎、脫水（各2％）。
有2％的患者因不良反應而終止本品治療。導致終止治療的不良反應為速發過敏反應、厭食/疲乏、頭痛（各0.9％）。有45％的患者發生了導致治療中斷的不良反應。導致治療中斷的最常見不良反應為中性粒細胞減少癥（33％）。有33％接受本品治療的患者發生了導致劑量降低的不良反應，其中有24％的患者劑量降低一次，9％的患者降低劑量兩次。
導致劑量降低的最常見不良反應為中性粒細胞減少癥/發熱性中性粒細胞減少癥。
IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發生的不良反應總結參見表2。
表 2：IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發生的不良反應
IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發生的不良反應總結參見表2
表2：IMMU-132-01研究中≥10％的mTNBC患者發生的不良反應
表3：IMMU-132-01研究≥10％的mTNBC患者接受本品治療期間出現的實驗室檢查異常
免疫原性
與所有治療性蛋白一樣，本品可能具有免疫原性。抗體形成檢測高度依賴于試驗的靈敏度和特異性。此外，試驗中觀察到的抗體（包括中和抗體）陽性率可能受多種因素的影響，包括試驗方法、樣本處理、采樣時間、合并用藥和基礎疾病。由于這些原因，將下述研究中的抗體陽性率與其他研究中或其他戈沙妥珠單抗產品的抗體陽性率進行比較可能會產生誤導。
采用基于電化學發光（ECL）的免疫分析法以檢測抗戈沙妥珠單抗抗體，評價了106例mTNBC患者血清樣本中本品免疫原性的分析結果。采用3級方法檢測抗戈沙妥珠單抗抗體：初篩、確證、滴度。2％（2/106）的患者產生了持續性抗戈沙妥珠單抗抗體。

中性粒細胞減少癥
本品可導致發生嚴重或危及生命的中性粒細胞減少癥。如果在治療周期的第1天，中性粒細胞絕對計數低于1500/mm3，或在治療周期的第 8天中性粒細胞計數低于1000/mm3，應暫停給藥。發生中性粒細胞減少癥發熱時應暫停給藥。可能會因中性粒細胞減少癥而需要調整劑量（參見用法用量）。
接受本品治療的患者中，有 6％（24/408）的患者發生了發熱性中性粒細胞減少癥，導致不到 1％（1/408）的患者終止本品治療。既往接受過至少 2 種治療的mTNBC患者中有8％（9/108）發生了發熱性中性粒細胞減少癥。
有64％的mTNBC患者（n=108）發生了1-4級中性粒細胞減少癥。在接受本品治療的所有患者中（n=408），有54％的患者發生了1-4級中性粒細胞減少癥，13％的患者發生了4級中性粒細胞減少癥。中性粒細胞減少癥導致不到 1％（2/408）的患者終止本品治療。腹瀉
本品可引起重度腹瀉。在計劃給藥時，如果出現3-4級腹瀉，則應暫停本品，并在恢復至≤1級后重新開始治療（參見用法用量）。
發生腹瀉時，評估感染原因，如果結果為陰性，立即開始服用洛哌丁胺，初始劑量4mg，隨后每次腹瀉發作時加用2mg，最大日劑量為16mg。腹瀉消退12小時后停用洛哌丁胺。根據臨床指征，還可以采用其他支持性措施（例如，補液和電解質補充）。對本品治療表現出過度的膽堿能反應（例如，腹部絞痛、腹瀉、流涎等）的患者，可以在后續治療時接受適當的預防用藥（例如阿托品）。
接受本品治療的mTNBC患者中，有63％（68/108）的患者發生了腹瀉，有9％（10/108）的患者發生了3-4級腹瀉，有2％（2/108）的患者發生了中性粒細胞減少性結腸炎。在接受本品治療的所有患者中，有62％（254/408）的患者發生了腹瀉，有9％（36/408）的患者發生了3-4級腹瀉，有<1％（4/408）的患者因腹瀉終止治療，有1％的患者發生了中性粒細胞減少性結腸炎。
超敏反應
本品可導致出現重度和危及生命的超敏反應。在本品臨床試驗中曾觀察到速發過敏反應。
給藥后24小時內，37％（151/408）接受本品治療的患者發生了超敏反應。本品治療患者中有1％（6/408）發生了3-4級超敏反應。導致終止本品治療的超敏反應的發生率為1％（3/408）
建議接受本品治療的患者使用預防輸液反應藥物。本品每次輸注期間以及每次輸注完成后至少30分鐘，密切觀察患者是否出現超敏反應和輸液反應（參見用法用量）。
應準備治療此類反應的藥物和急救設備，以便立即使用。
惡心和嘔吐
本品可導致惡心嘔吐。接受本品治療的mTNBC患者中，有69％（74/108）的患者發生惡心，有6％（7/108）的患者發生了3級惡心。在接受本品治療的所有患者中，有69％（281/408）的患者發生了惡心，有5％（22/408）的患者發生了3級惡心。
接受本品治療的mTNBC患者中，有49％（53/108）的患者發生嘔吐，有6％（7/108）的患者發生了3級嘔吐。接受本品治療的所有患者中，有45％（183/408）的患者發生了嘔吐，有4％（16/408）的患者發生了3級嘔吐。
采用兩種或三種藥物聯合方案（例如：地塞米松和5-HT3受體拮抗劑或NK1受體拮抗劑，或適用的其他藥物）進行預防用藥，以預防化療引起的惡心和嘔吐（CINV）。
如果在計劃給藥時出現3級惡心或3-4級嘔吐，則暫停本品給藥，并在恢復至≤1級時重新開始本品給藥并輔以其他支持性措施（參見用法用量）。
根據臨床指征，還可以使用其他止吐藥和支持性措施。應給予所有患者可攜帶回家服用的藥物，并給予明確指導用于預防及治療惡心和嘔吐。
UGTIA1活性降低患者的使用
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）*28 等位基因純合子患者在接受本品治療時發生中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥和貧血的風險增加，并且發生其他不良反應的風險也可能增加。
接受10mg/kg劑量本品治療的患者中，有84％（343/408）的患者有回顧性UGT1A1基因型結果，其中，UGT1A1*28等位基因純合子患者中4級中性粒細胞減少癥的發生率為26％（10/39）。UGT1A1*28等位基因雜合子患者中4級中性粒細胞減少癥的發生率為13％（20/155）。野生型等位基因純合子患者中4級中性粒細胞減少癥的發生率為11％（16/149）（參臨床藥理學）。
密切監測UGT1A1活性降低患者是否出現重度中性粒細胞減少癥。UGT1A1*28純合子患者的適當劑量未知，應根據患者個體對治療的耐受性加以考慮（參見用法用量）
胚胎-胎兒毒性
妊娠女性接受本品給藥時，根據本品的作用機制，可能致畸和/或導致胚胎-胎兒死亡。
本品含有遺傳毒性成分SN-38，對快速分裂的細胞具有毒性（參見藥理毒理）。應告知孕婦和育齡期女性本品對胎兒的潛在風險。建議育齡期女性患者在接受本品治療期間及末次給藥后6個月內采取有效的避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶為育齡期女性）在接受本品治療期間及末次給藥后3個月內采取有效的避孕措施（參見孕婦及哺乳期婦女用藥）。

妊娠
風險總結
妊娠女性接受本品給藥時，基于本品的作用機制，可能致畸和/或導致胚胎-胎兒死亡。
目前尚無可用的妊娠女性數據，故無法獲知藥物相關風險。本品含有遺傳毒性成分SN-38，對快速分裂細胞具有毒性（參見藥理毒理）。告知孕婦和育齡期女性本品對胎兒的潛在風險。
尚不清楚目標人群發生重大出生缺陷和流產的背景風險估計值。
數據
動物數據
未開展過戈沙妥珠單抗的生殖和發育毒理學研究。
哺乳
風險總結
目前尚未得知戈沙妥珠單抗或SN-38是否存在于母乳中，以及對母乳喂養嬰兒的影響或對乳汁生成的影響。鑒于母乳喂養嬰兒可能會因本品發生嚴重不良反應，建議哺乳期婦女在本品治療期間及末次給藥后1個月內不要哺乳。
育齡期女性和男性
妊娠試驗
在開始本品治療之前，核查育齡期女性的妊娠狀態。
避孕
女性
孕婦使用本品可能會對胎兒造成傷害。建議育齡期女性患者在接受本品治療期間及末次給藥后6個月內采取有效的避孕措施。
男性
由于可能存在遺傳毒性，建議男性患者（伴侶為育齡期女性）在本品治療期間和末次給藥后3個月內采取有效的避孕措施。
不育
女性
根據動物研究結果，本品可能會損害育齡期女性的生育力（參見藥理毒理）。

IMMU-132-01（NCT01631552）
IMMU-132-01為一項全球多中心、單臂試驗，評價本品的療效，研究入組了108例既往接受過至少2種系統性治療的mTNBC患者，排除了巨大腫塊（定義為腫塊>7cm）的患者和已知有Gilbert病的患者，無需接受高劑量類固醇（>20mg潑尼松或等效藥物）治療至少4周的腦轉移患者則符合入組要求。
每21天為一個治療周期，患者在第1天和第8天接受本品10 mg/kg靜脈給藥，持續接受本品治療，直至疾病進展或對治療不耐受。患者每8周進行一次腫瘤成像，直至出現需要終止治療的疾病進展。在初次部分或完全緩解后4-6周進行確證性CT/MRI掃描。主要療效終點指標為研究者根據RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR）和緩解持續時間。
中位年齡為55（31-80）歲，87％的患者<65歲，大多數患者為女性（99％）和白人（76％）。進入研究時，所有患者的ECOG 體能狀態評分均為 0（29％）或1（71％）。76％的患者有內臟轉移，42％有肝轉移，56％有肺/胸膜轉移，2％患有腦轉移。12例患者（11％）在初次診斷時即為IV期疾病。
既往接受針對轉移性疾病系統治療的中位數為3（2-10）。在轉移性背景下，既往接受的化療包括卡鉑或順鉑（69％）、吉西他濱（55％）、紫杉醇或多西他賽（53％）、卡培他濱（51％）、艾立布林（45％）、多柔比星（24％）、長春瑞濱（16％）、環磷酰胺（19％）和伊沙匹隆（8％）。
總體而言，98％的患者既往接受過紫杉類藥物，86％的患者既往在（新）輔助治療或轉移性背景下接受過蒽環類藥物。
療效結果總結參見表 4。
表4：IMMU-132-01研究中mTNBC患者的療效結果
EVER-132-001（NCT04454437）
EVER-132-001為一項在中國開展的單臂、多中心試驗，旨在評價本品在接受過至少2線既往治療的中國mTNBC患者中的療效和安全性。
每21天為一個治療周期，患者在第1 天和第8天接受本品10mg/kg 靜脈給藥，持續接受本品治療，直至疾病進展或對治療不耐受。患者每6周進行一次腫瘤成像，直至出現需要終止治療的疾病進展。在初次部分或完全緩解后6周進行確證性CT/MRI掃描。主要終點指標為獨立評審委員會（IRC）根據RECIST v1.1評估的客觀緩解率。
本試驗共入組80例中國mTNBC女性患者，64例（80％）患者初診時即為TNBC，16例（20％）患者初診為其他類型乳腺癌。入組時，中位年齡為48（24-70）歲，88％的患者<60歲。所有患者的ECOG體能狀態評分均為0（41％）或1（59％）。所有患者均有轉移，最常見的轉移部位為淋巴結（61.3％），其次為肺（52.5％）、骨（33.8％）和肝（30.0％）。
所有患者既往均接受過至少2種系統抗癌治療。治療方案包括化療（100.0％）、靶向治療（46.3％）、免疫治療（25.0％）和激素治療（13.8％）。既往接受過的系統治療的中位數為4（最少2-最多8）。所有患者在進入本研究前均接受了多線化療，最常用的化療藥包括紫杉類（100％）、鉑類（87.5％）、蒽環類（86.3％）、環磷酰胺（85.0％）、卡培他濱（70％）和長春瑞濱（58.8％）等。
療效結果總結參見表 5。
表5：EVER-132-001研究的療效結果
本適應癥是基于Ⅱ期單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于后續的確證性臨床試驗能否證實本品的臨床獲益。

藥理作用
戈沙妥珠單抗是一種靶向Trop-2的抗體偶聯藥物, hRS7 IgG1x是一種識別Trop-2的人源化單克隆抗體,小分子SN-38是拓撲異構酶|抑制劑,通過連接子與抗體共價連接。藥理學數據表明戈沙妥珠單抗與表達Trop-2的癌細胞結合,內吞后連接子水解,釋放SN-38, SN-38與拓撲異構酶l相互作用,阻止拓撲異構酶|誘導的單鏈斷裂重新連接,由此產生的DNA損傷可導致細胞凋亡和細胞死亡,戈沙妥珠單抗可抑制三陰性乳腺癌小越異種移植瘤模型的腫瘤生長。
毒理研究
遺傳毒性
SN-38 Ames試驗結果為陰性,體外哺乳動物細胞微核試驗結果陽性。生殖毒性
尚未開展戈沙妥珠單抗的生育力研究。食蟹猴重復給藥毒性試驗中,食蟹猴于第1天和第4天靜脈注射戈沙妥珠單抗,在≥60mg/kg劑量(根據公斤體重劑量，≥人體推薦劑量10 mg/kg的6倍)下可導致子寓內膜萎縮、子宮出血、卵巢卵泡閉鎖增加,以及陰道上皮細胞婪縮。
致癌性
尚未開展戈沙妥珠單抗的致癌性研究。

藥效動力學
尚未在療效層面充分表征本品暴露量-效應關系和藥效學隨時間的變化。心臟電生理學
在推薦劑量下,相對于基線的最大e均變化為9.7 msec《雙側90％置信區間上限為16.8 msec)。在暴露量-效應方面,現察到QTc延長與SN-38濃度之間呈正相關。
藥代動力學分布
基于群體藥代動力學分析,戈沙妥珠單抗的中央室分布容積為2.96 Le清除
戈沙妥珠單抗和游離SN-38的平均半衰期分別為15.3和19.7小時。基于群體藥代動力學分析,戈沙妥珠單抗的清除率為0.14 L/h.
代謝
尚未進行戈沙妥珠單抗代謝研究,SN-3B(戈沙妥珠單抗的小分子部分)種過UGT1A1代謝。在患者的血清中可檢出SN-38的葡糖苷酸代謝物(SN-38G).特殊人群
在接受本品治療的患者(n=57)中進行的藥代動力學分析未發現年齡、人種或輕度腎損害對戈沙妥珠單抗藥代動力學有影響,已知SN-38(戈沙妥珠單抗的小分子部分)極小部分通過腎臟排泄。無中度．重度腎損害或終末期腎病(CrCl≤15mL/rmin)患者中戈沙妥珠單抗的藥代動力學數據。
在輕度肝損害患者(膽紅紊≤ULN且AST-ULN,或膽紅素在>1.0 ULN至≤1.5ULN之間,無論AST的水平;n=12)中,本品暴露量與肝功能正常患者(膽紅素或ASTULN;n=45)相似。
尚不清楚戈沙妥珠單抗在中度或重度肝損害患者中的暴露量,由于肝臟UGT1A1活性降低,這些患者的SN-38暴露量可能升高。
藥物相互作用研究
未對戈沙妥珠單抗或其組分進行藥物相互作用研究,UGT1A1的抑制劑或誘導劑預計分別會增加或減少SN-38的器露量(參見藥物相互作用》。
遺傳藥理學
SN-38經UGTIAl代謝。UGTIA1基因的遺傳變異體如UGT1A1*28等位基因導致UGT1A1碎活性降低。 UGT1A1*28等位基因純合子個體在使用本品后發生中性粒細胞減少癥、發熱性中性粒細胞減少癥和貧血的風險增加(參見注意事項)。約20％的黑人或非裔美國人、10％的白人和2％的東亞人為UGT1A1\"28等位基因純合子個體，此外某些人群中可能存在其他非UGT1A1*28型的等位基因功能降低。