本品應在有抗腫瘤藥物治療經驗的醫生指導下用藥。 推薦劑量 本品推薦劑量為5mg/kg，靜脈輸注，每2周給藥1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。 給藥方案 本品僅供靜脈輸注使用，禁止靜脈推注或快速靜脈注射。 本品前4次的輸注時間應為90±15分鐘，如果需要可酌情調整至105分鐘以上。如果沒有發生輸液相關反應/超敏反應,從第5次給藥開始(包括第5次)，輸注時間可由醫生酌情決定縮短，但不少于60分鐘。 在前4次完成本品輸注后，監測患者的任何輸液相關反應/超敏反應至少90分鐘。對于后續給藥，在完成本品輸注后，監測患者至少60分鐘。如果發生輸液相關反應/超敏反應，則需要根據臨床指征在本品輸注完成后觀察更長時間。 預防用藥 要求本品每次給藥前使用預防性用藥，以預防輸液相關反應/超敏反應。 對于本品的前4次給藥，預處理應包括苯海拉明40mg(或其他等效劑量的抗組胺H1受體阻滯劑)、對乙酰氨基酚(速釋)0.5g或(緩釋)0.65g(或其他等效劑量的非甾體類解熱鎮痛藥)、地塞米松10mg靜脈給藥和抗組胺H2受體阻滯劑(例如法莫替丁20mg或等效劑量的其他可及藥物)。如果本品的前4次給藥未發生輸液相關反應/超敏反應，從第5次給藥開始(包括第5次)，預處理應包括苯海拉明40mg(或其他等效劑量的抗組胺H1受體阻滯劑)和對乙酰氨基酚(速釋)0.5g或(緩釋)0.65g(或其他等效劑量的非甾體類解熱鎮痛藥)，皮質類固醇的預防用藥將由醫生酌情決定，對于經醫生評估為風險較高的患者(如對其他藥物有超敏反應史或前期出現提示過敏的癥狀)，建議增加抗組胺 H2 受體阻滯劑(例如法莫替丁20mg或等效劑量的其他可及藥物)作為預防用藥，以及酌情決定給予更高劑量的地塞米松(>推薦劑量10mg)。靜脈或肌肉給藥的預防用藥應在本品用藥前30-60分鐘給予，口服給藥的預防用藥應在本品用藥前 60分鐘左右給予。 劑量調整 在使用本品的過程中，對不良反應的處理可能需要暫停給藥、降低劑量或永久停藥。下方為推薦的劑量降低方案(表1)及劑量調整指南(表2)。在因不良反應降低劑量后，不允許重新上調本品劑量。 表1 劑量降低方案 表2 劑量調整指南 特殊人群的使用 肝功能不全 目前本品尚無針對中度或重度肝功能不全患者的研究數據。輕度肝功能不全患者應在醫生指導下使用本品，無需進行劑量調整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數據。輕度或中度腎功能不全患者應在醫生指導下使用本品，無需進行劑量調整。 兒童人群 本品在18歲以下兒童和青少年中應用的安全性和有效性尚不明確。 老年人群 本品在≥65歲老年患者中使用無需進行劑量調整(參見老年用藥)。 藥物配制 本品從冰箱取出后，可進行藥液配制。如不能立即使用，建議室溫保存不超過4小時，冷藏保存不超過24小時。 復溶 ? 本品為凍干制劑，每瓶(200mg)用10ml滅菌注射用水復溶。 ? 復溶時應使用一次性注射器將滅菌注射用水沿瓶壁緩慢加入，并緩慢旋轉使其溶解，靜置至泡沫消退，嚴禁劇烈震蕩。目視藥物完全溶解后，再次輕輕旋轉，使藥液充分混勻。 ? 復溶后藥液應為無色至淡黃色澄明液體。如果觀察到可見顆粒，應棄用。 復溶后藥液建議盡快稀釋，如不能盡快稀釋，可室溫或者冷藏保存。室溫條件下最長放置2小時，冷藏(2~8℃)條件下最長放置12小時。 稀釋 ? 將上述步驟得到的復溶后藥液，根據體重及給藥劑量，計算用于配制輸注液的復溶后藥液體積。 所需復溶后藥液體積(ml)=體重(kg)x劑量(mg/kg)÷20mg/ml ? 冷藏后的復溶樣品無需進行復溫，可以直接進行稀釋配伍。 ? 從瓶中取出所需的復溶后藥液，將其添加到含有250ml 0.9％氯化鈉注射液的輸液袋中。 ? 將輸液袋緩慢翻轉混勻，確保溶液充分混合。 ? 輸注時應使用PVC或PP材質的輸液袋，應使用PVC、PE或TPE材質的輸液器，輸液器末端應內置或外加孔徑≤5 μm 的無菌、無熱原、低蛋白結合的 PES 過濾器。 ? 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 ? 本品僅供一次性使用。單次使用后剩余的藥物必須丟棄。應根據當地相關規定處置任何剩余/過期的藥品或廢料。 稀釋后藥液建議盡快使用，在室溫條件下最長放置6小時(包含稀釋、儲存和輸注時間)。稀釋后如不能盡快使用，可在冷藏(2~8℃)條件下最長放置24小時;冷藏后應恢復至室溫，在室溫條件下最長放置6小時(包含稀釋、儲存、復溫和輸注時間)。 配伍禁忌 在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫藥產品混合。本品不應與其他醫藥產品經相同的靜脈通道合并輸注。

以下不良反應會在說明書的其他章節進行更詳細的討論： ? 中性粒細胞減少癥(參見注意事項) ? 口腔黏膜炎(參見注意事項) ? 輸液相關反應/超敏反應(參見注意事項) 臨床試驗經驗 由于每項臨床試驗的條件各不相同,在一個臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床試驗觀察到的不良反應發生率直接比較,也可能不能完全反映臨床實踐中的實際發生率。 安全性匯總分析 本品的安全性匯總分析數據來自于3項臨床研究(KL264-01、SKB264-III-03、SKB264-II-08)共556例接受本品單藥5mg/kg及以上每2周1次治療的患者，劑量組包括:5mg/kg(544例)、5.5mg/kg(5例)、6mg/kg(7例);腫瘤類型包括:三陰性乳腺癌(N=170)、非小細胞肺癌(N=144)、卵巢上皮癌(N=45)、其他乳腺癌(N=47)、胃癌(N=39)、小細胞肺癌(N=35)、鼻咽癌(N=30)、尿路上皮癌(N=22)、子宮內膜癌(N=17)、頭頸鱗狀細胞癌(N=6)、胰腺癌(N=1)。本品的中位藥物暴露時間為3.1個月(范圍:0.5-22.8個月)，99例(17.8％)患者接受本品的藥物暴露時間≥6個月。 接受本品治療的患者中，最常見(≥30％)的所有級別的不良反應為血紅蛋白降低(77.5％)、白細胞計數降低(64.9％)、中性粒細胞計數降低(61.7％)、口腔黏膜炎(52.2％)、皮疹(37.1％)、血小板計數降低(35.3％)、脫發(30.8％)和惡心(30.6％)。最常見(≥5％)的≥3級不良反應為中性粒細胞計數降低(30.9％)、血紅蛋白降低(22.7％)、白細胞計數降低(21.4％)、口腔黏膜炎(10.3％)和血小板計數降低(9.7％)。 局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌 一項在既往至少接受過2種系統治療(其中至少1種治療針對晚期或轉移性階段)的不可切除的局部晚期、復發或轉移性三陰性乳腺癌患者中開展的隨機、開放性、多中心III期臨床研究(SKB264-III-03)，患者隨機(1:1)接受本品治療或研究者選擇化療見臨床試驗。130例患者接受了5mg/kg每2周1次的本品治療，對于接受本品治療的患者，中位藥物暴露時間為3.5個月(范圍:0.5-10.1個月)。 接受本品治療的患者中，最常見(≥30％)的所有級別的不良反應為血紅蛋白降低(80.0％)、白細胞計數降低(73.8％)、中性粒細胞計數降低(73.8％)、口腔黏膜炎(54.6％)、血小板計數降低(40.8％)、惡心(35.4％)和皮疹(33.8％)。最常見(≥5％)的≥3級不良反應為中性粒細胞計數降低(32.3％)、血紅蛋白降低(27.7％)、白細胞計數降低(25.4％)、血小板計數降低(12.3％)、口腔黏膜炎(10.8％)和淋巴細胞計數降低(6.9％)。 接受本品治療的患者中，17.7％發生嚴重不良反應，發生率≥2％的包括中性粒細胞計數降低(8.5％)、白細胞計數降低(7.7％)、血紅蛋白降低(6.2％)、血小板計數降低(5.4％)和口腔黏膜炎(3.8％)。 1.5％的患者發生導致本品永久停藥的不良反應，其中單個發生率均小于1％。24.6％的患者發生導致本品降低劑量的不良反應，發生率≥2％的包括血紅蛋白降低(13.8％)、口腔黏膜炎(6.9％)、中性粒細胞計數降低(3.1％)和血小板計數降低(2.3％)。50.0％的患者發生導致本品暫停給藥的不良反應，發生率≥5％的包括中性粒細胞計數降低(19.2％)、白細胞計數降低(18.5％)、血紅蛋白降低(13.8％)、口腔黏膜炎(10.8％)和血小板計數降低(9.2％) 表3和表4分別匯總了SKB264-Ⅲ-03研究中接受本品治療的患者中發生率≥5％的不良反應和實驗室檢查異常。 表3 局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者發生率≥5％的不良反應(SKB264-Ⅲ-03研究) 表4 局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者發生率≥5％的實驗室檢查異常(SKB264-Ⅲ-03研究) 免疫原性 與所有治療性蛋白藥物一樣，本品可能具有免疫原性?？顾幙贵w(ADA)發生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。由于這些原因，將下述研究中的抗體陽性率與其他研究中或其他蘆康沙妥珠產品的抗體陽性率進行比較可能會產生誤導。 在接受本品治療的483例可評價患者中，采用電化學發光(ECL)免疫分析法檢測血清中是否存在ADA。結果顯示99例(20.5％)基線陰性的患者檢測到治療后出現ADA?；诂F有數據，尚不能判斷抗蘆康沙妥珠單抗抗體的產生對本品藥代動力學、安全性及有效性的影響。

中性粒細胞減少癥 在接受本品治療的患者中,共343例(61.7％)患者發生中性粒細胞計數降低，173例(31.1％)患者發生≥3級中性粒細胞計數降低(包括1.1％的發熱性中性粒細胞減少癥)，其中3級100例(18.0％)，4級73例(13.1％)。至首次發生≥3級中性粒細胞計數降低的中位時間為18天，恢復至1級的中位時間為4天。中性粒細胞計數降低導致1例(0.2％)患者永久停藥。 推薦在本品前2個月每周進行血常規檢查，后續每次治療前進行血常規檢查。當出現中性粒細胞計數降低時，應積極采用對癥藥物治療，并密切監測血常規。如果患者出現3級或4級中性粒細胞計數降低，應暫停給藥或降低劑量(參見用法用量) 口腔黏膜炎 在接受本品治療的患者中，共290例(52.2％)患者發生口腔黏膜炎，57例(10.3％)患者發生≥3級口腔黏膜炎，均為3級。至首次發生≥3級口腔黏膜炎的中位時間為26天，恢復至2級的中位時間為11天，恢復至1級的中位時間為17天。口腔黏膜炎導致1例(0.2％)患者永久停藥。 建議每天使用軟毛牙刷刷牙和牙線清潔，使用惰性無酒精漱口水含漱。避免飲酒(包括含酒精飲料和漱口水)和吸食煙草，避免可能導致黏膜損傷的粗糙和酸性食物。一旦患者出現口腔黏膜炎的相關癥狀，則建議使用含皮質類固醇的漱口水，必要時添加局部麻醉藥物。根據需要還可考慮給予黏膜保護劑、口腔護理液、抗感染等治療。對于口腔疼痛≥3級的口腔黏膜炎患者，建議提供充分的疼痛管理。如果患者出現2級持續性或3級及以上口腔黏膜炎，可采取暫停給藥、降低劑量或永久停藥的措施(參見用法用量)。 輸液相關反應/超敏反應 在接受本品治療的患者中有輸液相關反應/超敏反應的報告,共17例(3.1％)患者發生輸液相關反應/超敏反應，其中1級7例(1.3％)，2級4例(0.7％)，3級3例(0.5％,均為超敏反應),4級2例(0.4％,均為2例過敏性休克),5級1例(0.2％，為過敏性休克)。輸液相關反應/超敏反應導致9例(1.6％)患者暫停給藥，4例(0.7％)患者永久停藥。 本品每次輸注前均須使用預防輸液相關反應/超敏反應的藥物，對于本品的前4次給藥，應采用含有4藥預處理方案(參見用法用量)。輸液相關反應/超敏反應通常在第2次、第3次或第4次輸注期間發生(盡管可能稍后發生)，并且癥狀迅速出現。在輸注期間需要密切監測并確保能夠隨時提供適當的醫療設備和急救藥物。在配備有復蘇儀器設備和急救藥物的情況下，本品每次輸注過程中及輸注結束后至少90分鐘(前4次用藥)/60分鐘(后續用藥)，須密切監測患者的輸液相關反應(如發熱和/或寒顫、潮紅和/或瘙癢、心率和血壓變化、呼吸困難或胸部不適、皮疹等)和重度超敏反應(如蕁麻疹、血管性水腫、哮喘、低血壓、心動過速等)的癥狀和體征。如果患者在給藥期間出現重度超敏反應(包括速發嚴重過敏反應)的癥狀或體征，應立即給予腎上腺素，并給予皮質類固醇、抗過敏劑、支氣管擴張劑、吸氧等治療(參見用法用量)。 對駕駛和操作機器能力的影響 本品可能出現乏力等不良反應(參見不良反應)，因此建議患者在使用本品期間謹慎駕駛或操作機器，直至確定本品不會對其產生不良影響。

妊娠期 尚無妊娠女性使用本品的臨床數據。 根據動物試驗結果及本品的作用機制，如果妊娠女性使用本品，本品的小分子部分拓撲異構酶I抑制劑KL610023可能引起胚胎-胎兒損害(參見藥理毒理)。 開始本品治療前，應確認育齡女性的妊娠狀態，應將對胎兒的潛在危害告知患者。不建議妊娠女性使用本品治療。如果女性在接受本品治療期間或末次給藥后6個月內發生妊娠，建議密切監測。 哺乳期 目前尚不清楚本品是否會經人乳分泌，以及本品對母乳喂養的嬰幼兒及母乳產量的影響。由于許多藥物均可分泌到母乳中，本品對母乳喂養的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間，以及末次給藥后6個月內停止哺乳。 避孕 在接受本品治療期間以及末次給藥后至少6個月內，有生育能力的女性和男性患者均應采取有效的避孕措施。 生育力 尚無本品對生育力潛在影響的臨床數據,因此本品對男性和女性生育力的影響不詳。 本品未單獨開展非臨床生育力研究。根據動物試驗結果和本品的作用機制，本品可能會損害育齡期男性和女性的生育力。參見藥理毒理。

作用機制 參見藥理毒理相關內容。 藥效學 心臟電生理學 基于臨床研究數據的 C-QTc 分析顯示，在5mgkgq2w給藥方案下，ADC、 TAB 和 KL610023 的平均峰濃度對應的 AQTcP 和 AQTcF 平均值的 90％置信區 間上限分別為6.27ms、6.41ms和6.46ms以及8.23 ms、8.44ms和8.24ms，未 發現該給藥方案下對 OT間期延長存在明顯影響。 藥代動力學 基于3項臨床研究592例晚期惡性腫瘤患者藥代動力學數據，包括對3種形式 待測物的分析結果:血清中至少結合一個KL610023的結合型抗體、血清中總抗 和血漿中游離KL610023。結果顯示，單次給予本品后，在2-6 mg/kg劑量范圍 本品的藥物暴露量(峰濃度Cmax和藥時曲線下面積AUC0-14d)隨給藥劑量大致 比例增加。經每2周1次、連續5次給藥后基本達穩態，結合型抗體、總抗體和游離KL610023未見顯著蓄積。 吸收 靜脈輸注給藥后，結合型抗體和總抗在輸注結束前后達峰，游離KL610023 在輸注結束后2小時達峰。結合型抗體、總抗和游離KL610023的峰濃度呈現劑量 依賴性。 分布 基于群體藥代動力學分析，結合型抗體和總抗的中央室表觀分布容積為3.15 L，游離KL610023的中央室表觀分布容積為5.33L。 代謝 預期人源化TROP2 IgG1單克隆抗體通過與內源性IgG相同的方式經分解代 謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。人肝臟微粒體體外代謝研究表明KL610023主 要通過CYP3A4代謝。 消除 基于群體藥代動力學分析，血清中結合型抗體的清除率和平均半衰期為53.2 mlh和33.5小時，總抗的清除率和平均半衰期為40.4mlh和79.4小時。游離 KL610023的平均半衰期為41.6小時。 特殊人群 腎功能損害 本品尚未開展直接評價腎功能損害對藥代動力學影響的臨床試驗。 基于群體藥代動力學分析,輕度或中度腎損害對本品藥代動力學未產生具有 臨床意義的顯著影響。本品尚無重度腎損害患者的應用數據。 肝功能損害 本品尚未開展直接評價肝功能損害對藥代動力學影響的臨床試驗， 基于群體藥代動力學分析，輕度肝損害對本品藥代動力學未產生顯著影響。 本品尚無中度或重度肝損害患者的應用數據， 兒童與青少年患者 本品尚無兒童及青少年的臨床試驗數據， 老年人 基于群體藥代動力學分析，年齡對本品的暴露量無明顯影響。 遺傳藥理學 本品尚未進行遺傳藥理學研究。

局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌 SKB264-ⅢII-03 研究為一項在中國開展的隨機、對照、開放性、多中心Ш期 研究，評估了本品對比研究者選擇化療用于治療局部晚期、復發或轉移性二陰性 乳腺癌患者的有效性和安全性。入組的患者均為經組織學和/或細胞學確診的， 既往至少接受過2種系統治療(其中至少1種治療針對晚期或轉移性階段)的不 可切除的局部晚期、復發或轉移性三陰性乳腺癌患者，其中對于新輔助和/或輔 助化療，如果在治療期間或治療后12個月內出現復發或疾病進展為不可切除的 局部晚期或轉移性疾病，則將其視為系統治療方案之一 意向性分析集258例患者按照1:1隨機接受蘆康沙妥珠單抗5mg/kg，每2周給藥1次(n=128)或研究者選擇化療(n=130)。研究者在隨機之前選擇患者 化療力案，包括艾立布林(n=86)、卡培他濱(n=4)、吉西他濱(n=19)或長 春瑞濱(n-21)。研究治療持續至疾病進展或出現不可耐受的毒性。 本研究的主要療效終點是由獨立評審委員會(IRC)參照RECISTv1.1評估的 無進展生存期(PFS)，關鍵次要終點總生存期(OS)。次要療效終點包括客觀 緩解率(ORR)等。 患者中位年齡為52歲(范圍:19-72歲)，均為女性，所有患者的ECOG評分 均為0分(30.6％)或1分(69.4％)。68.6％的患者為原發三陰性乳腺癌。有86.8％ 的患者入組時存在內臟轉移，其中33.7％的患者存在肝臟轉移。47.3％的患者(蘆 康沙妥珠單抗組為52.3％，化療組為42.3％)既往接受針對晚期或轉移性階段的化 療線數為3線及以上(包括輔助/新輔助治療期間或治療后12個月內出現進展) 所有患者既往均接受過紫杉烷類藥物治療，92.6％的患者既往接受過環類約物 治療，25.6％的患者既往接受過PD-1/PD-LI藥物治療。 相比于化療，蘆康沙妥珠單抗在預先設定的各亞組中均觀察到相似的PFS 獲益，包括既往使用過 PD-1/PD-L1藥物治療、HER2表達情況、既往接受的化 療線數(包括既往在晚期或轉移性階段僅接受一線化療)、基線肝轉移和伴隨 內臟轉移。

藥理作用 蘆康沙妥珠單抗是一種抗體偶聯藥物，包括重組抗TROP2人源化單克隆 體、含 2-(甲基磺?；?嘧啶接頭的連接子和拓撲異構酶抑制劑KL610023。本 品通過重組抗 TROP2人源化單克隆抗體特異性識別腫瘤細胞表面的TROP2，并 被腫瘤細胞內吞,在細胞內釋放小分子化合物KL610023,KL610023可誘導腫瘤 細胞凋亡 毒理研究 遺傳毒性 KL610023 Ames 試驗結果為陰性，體外染色體畸變試驗和人鼠體內微核試 驗結果為陽性。 生殖毒性 蘆康沙妥珠單抗未進行生育力及早期胚胎發育毒性研究。在KL610023前藥 KL610143大鼠每周1次、連續4周靜脈注射重復給藥毒性試驗中，KL610143給藥劑量>15mgkg(根據暴露量計算，相當于人體推薦劑量下游離KL610023 暴露量的 3.6倍)時，可見雄鼠睪丸曲細精管變性/縮、附睪管內細胞碎片。食蟹猴 每2周1次，連續7周靜脈注射重復給藥毒性試驗中，蘆康沙妥珠單抗給藥劑量 >50mgkg(根據暴露量計算，相當于人體推薦劑量下暴露量的10倍)時，可見 雌猴陰道上皮萎縮。 妊娠大鼠于器官發生期靜脈注射KL610023，當給藥劑量>25ugg(根據暴 露量計算，相當于人體推薦劑量下游離KL610023暴露量的0.02倍)時，可見親 代孕鼠體重、體重增重及校正體重增重、攝食量降低，妊娠子宮、胎盤子宮、胎 盤重降低，窩胎仔總重及均重、窩雄/雌胎仔均重、窩胎仔均身長與尾長降低，可見胎仔外觀畸形(無眼、腦膜膨出)、內臟畸形(品狀體小/缺失、臍動脈轉置)、 骨骼變異及畸形(胸骨節未骨化/骨化不全、第14肋、胸椎椎體分離)。當給藥劑 量>50μgg(根據暴露量計算，相當于人體推薦劑量下游離KL610023暴露量的 0.03倍)時，可見親代雌鼠死亡、陰道少量紅色分泌物、體重、體重增重及校正 體重增重、攝食量降低，妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重，子宮、卵巢重及 其臟器系數降低;早期吸收胎數、晚期吸收胎數、吸收胎總數、死胎數、總丟失率（著床后丟失率)、有吸收胎孕鼠數及有死胎孕鼠數升高，活胎數及 妊娠率降低，窩胎仔總數、窩胎仔總重及均重、窩雄/雌胎仔均重、窩胎仔均身長/均尾長降 胎仔可見外觀畸形，包括無眼、臉部裂開、腦膜膨出、全身水腫、腹裂、無腦 無尾、尾部彎曲;內臟畸形包括晶狀體小/缺失、腭裂、上唇裂、鼻中隔缺陷、腎 缺失、臍動脈轉置;骨骼發育遲緩包括骨化數降低(肋骨、椎、骶尾椎、胸椎 胸骨節、前肢掌骨和指骨、后肢跖骨和趾骨)、枕骨分級改變(1階段百分率升高 枕骨分級IV階段百分率降低)、骨骼未骨化和/或骨化不全(胸骨節、第1~13肋、 頸/胸/腰椎椎體、前頭骨/頭頂骨/頭頂間骨、顴骨)，骨骼畸形包括第 13 肋短、第14 肋、第1~12 肋融合/缺失、第13 肋缺失、肋軟骨缺失、胸骨節分離/缺失/融合、頸椎椎體/椎號缺失、胸椎椎體分離/缺失/融合、胸椎椎弓融合/缺失、腰椎椎體分離、腰椎椎弓融合。 致癌性 蘆康沙妥珠單抗尚未進行致癌性研究。