本品活性成份為瑞普替尼。
化學名稱:(3R,11S)-6-氟-3,11-二甲基
-10-氧雜-2,13,17,18,21-五氮雜四環[13.5,
2.04.9.018,22]二十二碳-1(21),4,6,8,15(22)
16,19-庾烯-14-酮
分子式:C H FN,O
分子量:355.37
輔料:微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交
聯羧甲纖維素鈉、膠態二氧化硅。白色不透明
膠囊殼含有明膠和二氧化鈦。印字油墨含有
蟲膠和FD&C藍色2號鋁色淀。

患者選擇:
采用經驗證的檢測方法證實存在ROS1
基因重排的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌
(NSCLC)患者方可使用本品治療(參見適應癥和臨床試驗)。
推薦劑量:
本品的推薦劑量為160mg,口服，每日一次,持續14天，然后增加至160mg,口服,每日兩次。直至疾病進展或出現不可耐受的毒性(參見藥代動力學)。
給藥方法:
建議患者每天在大致相同的時間服用本
品,與食物同服或不同服。(參見臨床藥理)。
建議患者整粒吞服本品。吞咽前，請勿掰
開、咀嚼、壓碎或溶解膠囊。請勿服用任何破
損、破裂或損壞的瑞普替尼膠囊。
如果漏服或在服用本品后的任何時間內發生了嘔吐,請勿補服藥物,并在下一次給藥時
間按處方服用后續劑量。
針對不良反應的劑量調整
針對不良反應的管理，推薦的劑量降低方
案見表1。
腎功能損害患者
尚未在重度腎功能損害或腎功能衰竭(肌
酐清除率<30mL/min)患者以及正在接受透
析的患者中確定本品的推薦劑量(參見

)。
對于輕度或中度腎功能損害(肌酐清除率
30-90mL/min)患者,不建議調整劑量。
肝功能損害患者
尚未在中度(總膽紅素>1.5至3倍正常值上限[ULN]伴任何程度的AST)或重度(總膽紅素>
3倍ULN伴任何程度的AST)肝功能損害患者中
確定本品的推薦劑量(參見藥代動力學)。
對于輕度(總膽紅素>1至1.5XULN或AST
>ULN)肝功能損害患者,不建議調整劑量。

在TRIDENT-1研究中接受瑞普替尼I期推
薦劑量給藥的426例患者(前14天接受瑞普替尼
160mg每日一次口服給藥，然后增加至160mg
每日兩次口服給藥，直至出現疾病進展或不可
耐受的毒性)中評估了瑞普替尼的安全性。其中
47.7％的患者暴露時間超過6個月，28.2％的惠
者暴露時間超過1年或更長時間。最常報告的不
良反應(>20％)為頭暈(64.6％)味覺倒錯
(56.8％)異常感覺(39.2％)便秘(38％)共濟
失調(28.4％)呼吸困難(27.5％)認知障礙
(24.6％)、疲勞(22.3％)、肌無力(20％)和惡心
(20％)
最常報告的嚴重不良反應(>2％)為呼吸
困難(3.1％)。
2.8％的患者因不良反應永久停用本品。
表3匯總了TRIDENT-1研究中接受瑞普替
尼治療的成人患者(n=426)報告的不良反應。
以下不良反應按系統器官分類和發生率
列出。發生率定義為:十分常見(>1/10)、常見
(>1/100至<1/10)偶見(>1/1000至<
1/100)、罕見(≥1/10000至<1/1000)、十分
罕見(<1/10000)或未知(無法根據現有的上
市后數據進行估計)。
特定不良反應描述：
頭暈
在TRIDENT-1研究中,在接受至少一次瑞
普替尼I期推薦劑量給藥的426例成人患者中，
54.6％的患者報告了頭暈(包括頭暈、眩暈、體
位性頭暈、勞力性頭暈和位置性眩暈);2.8％的
患者報告了3級頭暈。中位發生時間為7天(1天
至1.44年)。162例患者(48.6％)報告消退,至消
退的中位時間為32.71周(范圍:0.1-288.7
周)。11.5％的患者需要降低劑量,8.5％的患者
因頭暈需要暫停瑞普替尼給藥。無患者因頭暈
而永久停藥。
共濟失調
426例患者中有28.4％的患者報告了共
濟失調(包括共濟失調和步態障礙);0.5％的
患者報告了3級共濟失調。中位發生時間為
15天(1天至1.6年)。61例患者(44.5％)報告
消退，至消退的中位時間為7.8個月(范圍:
0.4 -214.7 周)。由于共濟失調,7.5％的患者需
要降低劑量,3.5％的患者需要暫停給藥，1例患
者需要永久停藥。
認知障礙
426例患者中有24.6％的患者報告了認知
障礙。認知障礙包括記憶受損(15.3％)注意障
礙(11.7％)、認知障礙(6.6％)意識模糊狀態
(1.6％)、妄(0.7％)、失憶癥(0.7％)、注意力
缺陷多動障礙(0.9％)、失語(0.5％)、意識狀態
改變(0.5％)、意識水平下降、思維遲鈍、妄想、
書寫困難、幻覺、智力殘疾、精神障礙、精神狀態
改變和神經代償失調(各0.2％)。
認知障礙的中位發生時間為37天(1天至
1.42年)。45例患者(38.8％)報告消退,至消退
時間范圍為:0.1-195.3 周(中位時間未達到)。
2.1％的患者需要降低劑量,1.6％的患者需要新
停給藥,無患者因認知不良反應而永久停藥。
在伴和不伴中樞神經系統(CNS)轉移的患
者中,報告的CNS不良反應的發生率相似。

中樞神經系統反應
接受瑞普替尼治療的患者已報告了各種中
樞神經系統(CNS)不良反應,包括頭暈、共濟失調和認知障礙。建議告知患者和護理人員以上風險，因為
它可能會影響駕駛和使用機械的能力。若患者
出現CNS不良反應，建議暫不要駕駛或使用機
械。若患者出現CNS不良反應,建議暫停給藥，
然后在不良反應改善后以相同劑量或降低一個
劑量水平恢復用藥，或根據嚴重程度永久停用
本品(參見用法用量)。
間質性肺疾病(ILD)/非感染性肺炎
建議患者報告ILD/非感染性肺炎的癥狀
可能包括呼吸短促、咳嗽、哮鳴、胸痛或胸悶,以
及咯血。建議對患者提示ILD/非感染性肺炎新
發或惡化的肺部癥狀進行監測。對疑似ILD/非
感染性肺炎的患者應立即暫停瑞普替尼治療，
如果確診為ILD/非感染性肺炎則永久停用本品
(參見用法用量)。
肝毒性
本品可引起肝毒性。建議在接受本品治療
期間應監測肝功能狀態,在治療的第一個月內，
每2周進行一次肝功能檢查,包括ALT、AST和膽
紅素，此后每月進行一次，以及在有臨床指征時
進行。根據肝毒性的嚴重程度,暫停瑞普替尼治
療,然后在不良反應改善后以相同劑量或降低
一個劑量水平恢復用藥,或永久停用本品(參見
用法用量)。
肌痛伴肌酸磷酸激酶(CPK)升高
本品可引起肌痛,伴或不伴肌酸磷酸激酶
(CPK)升高。建議患者報告任何不明原因的肌
肉疼痛、觸痛或無力。在接受本品治療期間應監
測血清CPK水平,在治療的第一個月內每2周監
測一次CPK水平,以及在患者報告不明原因的
肌肉疼痛、觸痛或無力時監測CPK水平。出現不
良反應時,應根據臨床指征開始支持性治療。根
據不良反應嚴重程度,暫停瑞普替尼治療，然后
在不良反應改善后以相同劑量或降低一個劑量
水平恢復用藥(參見用法用量)。
高尿酸血癥
本品可引起高尿酸血癥。建議在開始瑞曾
替尼治療前和治療期間定期監測血清尿酸水
平。出現不良反應時,根據臨床指征開始降尿酸
藥物治療。根據不良反應嚴重程度,暫停瑞普替
尼治療，然后在不良反應改善后以相同劑量或
降低一個劑量水平恢復用藥，或永久停用本品
(參見用法用量)。
骨折
本品可引起骨折。如果在瑞普替尼治療期
間患者出現骨折體征或癥狀(如疼痛、活動度變
化、畸形)，應及時進行評估。尚無關于本品對已
有骨折愈合和未來骨折風險影響的數據。
胚胎-胎兒毒性
基于人類先天性突變導致TRK信號變化的
文獻報告、動物研究結果,及其作用機制,當給
予孕婦瑞普替尼治療可能會對胎兒造成損害。
尚無妊娠女性使用瑞普替尼的可用數據。
對妊娠大鼠給予瑞普替尼可導致胎仔畸形，預
測的母體的曲線下面積(AUC)約為接受160mg
每日兩次劑量下人體AUC的2.4倍。
建議告知孕婦本品對胎兒的潛在風險。建
議有生育能力的女性患者在使用瑞普替尼治療
期間和未次給藥后2個月內采取高效避孕措施。
建議女性伴侶有生育能力的男性患者在瑞普替
尼治療期間和未次給藥后4個月內使用避孕套。
(參見孕婦及哺乳期婦女用藥)。

具有生育能力的女性和男性
妊娠試驗
在開始使用本品前檢查有生育能力的女性
的妊娠狀態。
避孕
孕婦使用瑞普替尼可影響胚胎-胎兒發育
女性:建議有生育能力的女性在使用瑞普
替尼治療期間和未次給藥后至少2個月采取高
效避孕措施。如果使用激素類避孕措施,建議有
生育能力的女性使用額外的高效非激素方法或
屏障避孕法,因為瑞普替尼可能導致激素類避
孕藥無效(見藥物相互作用瑞普替尼對其他
藥物的影響)。
男性:建議女性伴侶有生育能力的男性患
者在使用本品治療期間和未次給藥后4個月內
使用避孕套(參見藥理毒理)。
妊娠期婦女
應告知育齡期女性患者在接受本品治療期
間避免妊娠。尚無妊娠女性使用瑞普替尼的可
用數據。根據本品動物研究結果及作用機制，孕
婦服用本品可能會導致胎兒損害。應告知有生
育能力的婦女和孕婦本品對胎兒的潛在風險。
哺乳期婦女
尚未在哺乳期婦女中研究瑞普替尼。暫無關
于母乳中是否存在本品或其對哺乳期嬰兒或乳
汁分泌產生影響的數據。由于本品對哺乳期嬰兒
的潛在不良反應,建議哺乳期婦女在使用本品治
療期間和末次給藥后10天內停止母乳喂養。

其他藥物對瑞普替尼的影響
強效和中效CYP3A抑制劑
避免與強效或中效CYP3A抑制劑共同給
藥。瑞普替尼與強效或中效CYP3A抑制劑合并
用藥可能會導致瑞普替尼暴露量增加，這可能
會增加瑞普替尼不良反應的發生率和嚴重程
度。停用CYP3A抑制劑長達該CYP3A抑制劑的
3-5個半衰期后,可開始服用瑞普替尼(參見臨
床藥理)。
P-gp抑制劑
避免與P-gp抑制劑共同給藥。瑞普替尼與
P-gp抑制劑合并用藥可能會導致瑞普替尼暴露
量增加,這可能會增加瑞普替尼不良反應的發
生率和嚴重程度(參見臨床藥理)。
強效和中效CYP3A誘導劑
避免與強效或中效CYP3A誘導劑共同給
藥。瑞普替尼與強效或中效CYP3A誘導劑合并
用藥可能會降低瑞普替尼血漿濃度，這可能會
降低瑞普替尼的有效性(參見臨床藥理)。
瑞普替尼對其他藥物的影響
特定CYP3A4底物
除非CYP3A底物的處方信息中另有建議
否則應避免與CYP3A底物合并用藥，因為極小
的濃度變化也可能導致CYP3A底物有效性降
低。如果合并用藥不可避免,根據獲批的產品說
明書增加CYP3A4底物劑量。
瑞普替尼是一種CYP3A4誘導劑。與瑞普替尼合用會降低CYP3A4底物的
濃度(參見臨床藥理)，這可能會降低這些底物的有效性。
避孕藥
瑞普替尼是一種CYP3A4誘導劑，可將孕激素或雌激索暴露量降低到一定
程度，從而降低激素避孕藥的有效性(參見孕婦及哺乳期婦女用藥)。

作用機制
參見藥理毒理相關內容。
藥效學
瑞普替尼的暴露-效應關系和藥效學效應時程尚未充分表征
心臟電生理學
瑞普替尼在160mg QD繼之以160mg BID的給藥劑量下了已批準的推薦劑
量)不會引起QTc間期平均延長超過20毫秒(ms)
藥代動力學
癌癥患者接受批準的每日兩次推薦劑量后，瑞普替尼穩態峰濃度(Cmax,ss)
的幾何平均值(CV％)為713(32.5％)ng/mL,穩態藥時曲線下面積(AUC0-24h.ss)
的幾何平均值(CV％)為7210(40.1％)ng*h/mL。在40mg至240mg(批準推
薦劑量的 0.25至1.5倍)范圍內，單次給藥后瑞普替尼Cmax和 AUCo-inf隨著劑量
大致成比例增加(但小于線性，估計斜率分別為0.78和0.70)。穩態PK呈時間
依賴性，與CYP3A4自誘導相關。每日給予160mg，在14天內達到穩態。
吸收
瑞普替尼絕對生物利用度的幾何平均值(CV％)為45.7％(19.6％)。空腹
單次口服40mg至240mg(批準推薦劑量的0.25至1.5倍)后約2至3小時瑞普
替尼濃度達到峰值。
食物影響
癌癥患者在高脂餐(約800-1000卡路里，50％脂肪)后服藥，未觀察到瑞
普替尼的藥代動力學存在具有顯著臨床意義的差異。
分布
癌癥患者接受瑞普替尼160mg單次口服給藥后，表觀分布容積(Vz/F)的幾
何平均值(CV％)為432L(55.9％)。
瑞普替尼與血漿蛋白的體外結合率為95.4％。體外全血-血漿濃度比為0.56.
消除
由于 CYP3A4的自身誘導，瑞普替尼的消除呈時間依賴性。
癌癥患者單次給藥后，瑞普替尼的平均終末半衰期約為50.6h。癥患者的
穩態瑞普替尼終末半衰期約為 35.4h。
癌癥患者接受瑞普替尼 160mg單次口服給藥后，表觀口服清除率（CL/F）
的幾何平均值(CV％)為15.9L/h(45.5％)
代謝
瑞普替尼主要由CYP3A4代謝，然后進行葡萄糖醛酸化。
排泄
單次口服160mg放射性標記的瑞普替尼后，尿液中回收率為4.84％(0.56％
為原形藥物)，糞便中回收率為88.8％(50.6％為原形藥物)
特殊人群中的藥代動力學
在根據年齡(18至84歲)、性別、人種/種族(白人54％、亞裔38％、黑
人7％)、輕度至中度腎功能損害(肌酐清除率30至<90mLmin)或輕度肝功
能損害(總膽紅素>1至1.5 倍ULN或 AST>ULN)分組的人群中，未觀察到瑞
普替尼的藥代動力學存在具有顯著臨床意義的差異。中度(總膽紅素>1.5至3
倍 ULN 伴任何程度的 AST)或重度(總膽紅素>3xULN 伴任何程度的 AST)肝
功能損害、重度腎功能損害、腎衰竭(肌酐清除率<30mLmin)或透析對瑞普替
尼藥代動力學的影響尚不清楚或未充分表征。
藥物相互作用研究
臨床研究
強效CYP3A和P-gp 抑制劑:與伊曲康唑(強效CYP3A和P-gp 抑制劑)
合并用藥后，瑞普替尼的 AUCo-imr增加5.9倍，Cmax增加 1.7 倍。
強效CYP3A和P-gp誘導劑:與利福平(強效CYP3A和P-gp誘導劑)合
并用藥后，瑞普替尼的 AUCo-inr降低 92％，Cx降低 79％。
CYP3A底物:受試者接受160mg瑞普替尼每天一次給藥，持續14天，隨
后接受160mg瑞普替尼每日兩次給藥，持續7天之后，與達侖(CYP3A底
物)共同給藥，咪達唑侖的 AUCo.m降低 69％，Cmax降低 48％。
體外研究
CYP酶:瑞普替尼可誘導CYF3A4、CYP2B6、
CYP2C8、CYP2C19、CYP2C9,并抑制CYP3A4/5
(胃腸道)。瑞普替尼不誘導CYP1A2。
其他代謝途徑:瑞普替尼可抑制UGT1A1。
轉運蛋白系統:瑞普替尼可抑制P-gp、
BCRP、OATP1B1和MATE2-K。瑞普替尼是P-gP的底物。

ROS1陽性局部晚期或轉移性NSCLC
在TRIDENI-1(一項多中心、單臂、開放性、
多隊列臨床試驗)中評價了瑞普替尼的有效性。
要求符合條件的患者患有R0S1陽性局部晚期
或轉移性NSCLC、ECOG體能狀態≤1、患者基
線存在根據RECIST V1.1評估的可測量病灶、距
首次給藥的時間>8個月。所有患者均在基線時
評估CNS病灶,有癥狀的腦轉移患者被排除出
試驗。患者接受瑞普替尼160mg每日一次口服
給藥,持續14天,然后增加至160mg每日兩次:
直至患者出現疾病進展或不可耐受的毒性。至
少每8周進行一次腫瘤評估。患者在當地實驗
室，通過下一代測序(NGS)、聚合酶鏈反應
(PCR)或熒光原位雜交(FISH)檢測,前瞻性地
確定了腫瘤標本中ROS1基因融合突變情況。對
于通過局部FISH檢測的確認ROSI陽性的患
者，需要經中心實驗室使用NGS檢測來確認
ROS1融合情況。該研究中確定ROS1融合情況
51％患者采用NGS檢測，26％患者采用FISH檢
測，23％患者采用PCR檢測。主要有效性結局指
標為由盲態獨立中心審評(BICR)根據RECIST
v1.1評估的總體緩解率(ORR)和緩解持續時間
(DOR)。由BICR根據mRECISTv1.1評估顱內緩
解。每8周進行一次腫瘤影像學評估。有效性人
群包括71例既往接受過最多1個前線含鉑化療
和/或免疫治療的ROS1TKI初治患者和56例既
往接受過1個前線ROS1 TKI且未接受過含鉑化
療或免疫治療的患者。
在71例ROS1 TKI初治患者中,中位年齡為57歲(范圍:28-80歲);女性(60.6％);亞裔
(67.6％)、白人(25.4％)西班牙裔或拉丁裔
(4.2％)、黑人或非裔美國人(1.4％),從不吸煙者
(63.4％);基線時ECOG體能狀態為1(66.2％)。
基線時,94.4％的患者患有轉移性疾病，25.4％
的患者經BICR判斷存在CNS轉移;97.2％的患
者患有腺癌;同時,28.2％的患者接受過既往化
療，包括針對局部晚期或轉移性疾病的含鉑化
療和/或免疫治療。
在既往接受過1個前線ROS1TKI(包括克唑
替尼[82％]和恩曲替尼[16％])且未接受含鉑化
療或免疫治療的56例患者中，中位年齡為57歲
(范圍:33-78);女性(67.9％);亞裔(48.2％)、
白人(44.6％)、黑人或非裔美國人和西班牙
裔或拉丁裔(各1.8％);從不吸煙者(64.3％)
基線時ECOG體能狀態為1(67.9％)。基線時，
98.2％的患者患有轉移性疾病，42.9％的患者
經BICR判斷存在CNS轉移，94.6％的患者患有
腺癌。
在TKI初治患者中，8例患者基線存在經
BICR確認的可測量CNS轉移;在這8例患者中
有7例患者觀察到顱內緩解。在既往未接受過含
鉑化療的TKI經治患者中，12例患者基線存在經
BICR確認的可測量CNS轉移;在這12例患者中
有5例患者觀察到顱內緩解。
在56例ROSI TKI經治的患者中，8例存在
TKI治療后耐藥突變。在這8例患者中有6例患者
在治療后觀察到緩解;緩解者包括溶劑前沿突
變(G2032R)、守門員突變(L2026M)和其他突
變(S1986F/Y)患者。
本適應癥為基于替代終點獲得附條件批準
上市,暫未獲得臨床終點數據,有效性和安全性
尚待上市后進一步確證。

藥理作用
瑞普替尼是一種酪氨酸蛋白激酶原癌基
因ROSI(ROSI)和原肌球蛋白受體酪氨酸激
酶(TRKS)TRKA、TRKB及TRKC的抑制劑。包
含ROS1區域的融合蛋白可通過下游信號通路
的過度激活導致細胞的惡性增殖，從而驅動潛
在致瘤性。瑞普替尼在多種表達ROS1融合蛋
白和ROS1突變體的體外培養細胞系中具有抗
腫瘤活性，包括:SDC4-ROS1、SDC4-ROS1G2032R,
CD74-ROS1、CD74-ROS1G2032RCD74-ROS102033N
及CD74-ROS1L2026M
毒理研究
遺傳毒性
瑞普替尼細菌回復突變(Ames)試驗結果
陰性，人淋巴母細胞樣TK6細胞體外試驗及大
鼠體內骨髓微核試驗中可見非整倍體誘導作用
機制相關的遺傳毒性。
生殖毒性
瑞普替尼未開展專門的生育力研究。大鼠
和猴長達3個月的一般毒理學試驗中,各劑量均
未觀察到對雄性和雌性生殖器官的影響。以
AUC計,最高暴露量約為人160mg每天兩次暴
露量的3倍。
胚胎-胎仔發育研究中,大鼠于妊娠6~17天
的器官發生期每天一次經口給予瑞普替尼，>
6mg/kg劑量可引起母體體重增加和皮膚擦傷
潰瘍，>12mg/kg劑量(以體表面積計,約為推
薦劑量160mg每天給藥兩次的0.3倍)可引起胎
仔后肢錯誤扭轉畸形和胎仔體重降低。未觀察
到胚胎致死性。
致癌性
瑞普替尼尚未開展致癌性研究。
幼齡動物毒性
幼齡大鼠從出生后第12天(大約相當于人
類新生兒)開始每天經口給予瑞普替尼,連續8
周，可觀察到與成年大鼠類似毒性。在>
1mg/kg(以AUC計,約為臨床推薦劑量160mg
每天兩次人暴露量的多0.04倍)劑量觀察到幼
齡動物體重增量降低，3mg/kg(以AUC計,約為
臨床推薦劑量160mg每天兩次人暴露量的0.1
倍)劑量股骨長度降低。體重增量及股骨長度降
低在4周恢復期仍持續存在。