建議劑量 在每個治療周期的第1、3和5天，本品的建議劑量為3mg/kg/天(最高1.50 mg/天) ,在稀釋后靜脈輸注[請參閱用法用量]，與皮下注射的GM-CSF聯合給藥,如表1所示。 請參閱GM-CSF說明書并遵醫囑。 治療周期每4周重復一次,直至完全緩解或部分級解，隨后再連續用5個周期(每4周一個周期)。后續周期可每8周重復一次。如發生疾病進展或不可接受的毒性，考慮停用本品和GM-CSF。 在輸注期間酌情給予預先藥物和支持治療。[請參閱用法用量] 每個治療周期的建議劑量方案如下和表1所示: ●第4天至第0天:通過皮下注射給予GM-CSF250ug/m2/天，從本品輸注前5天開始。 ●第1天至第5天:通過皮下注射給予GM-CSF 500 ug/m2/天。在第1、3和5天，GM-CSF 給藥須發生在本品給藥至少1小時之前。 ●第1、3和5天:通過靜脈輸注給予本品3 mg/kg/天(最高150mg/天)。 遺漏劑量 如果發生本品某劑輸注遺漏，則在下一周(第10天內)給予遺漏的劑量。分別在本品輸注的第一天以及第二次和第三次輸注的前一天和當天給予GM-CSF 500 μg/m2/天(即500μg/m/天，共五天)。 預先用藥和支持性用藥 輸注前和輸注期間的疼痛管理[詩參閱注意事項]: ●在每個周期首次輸注本品前5天，開始一個12天療程(第4天至第7天) 的針對神經病理性疼痛的預防性用藥，如加巴噴丁。 ●每次本品輸注開始前45-60分鐘給予口服阿片類藥物，并在輸注期間根摭需要額外靜脈給予阿片類藥物以緩解爆發性疼痛。 ●考慮使用氯胺酮治療阿片類藥物未能完全控制的疼痛。 預先用藥:隆低輸注相關反應和惡心/嘔吐的風險[訪參閱注意事項以及不良反應]。 ●在首次輸注本品前30分鐘至2小時給予靜脈注射皮質類固醇(如甲基強的松龍2 mg/kg (最大劑量80 mg)或其他皮質類固醇的等效劑量)。如果在既往輸注中或在既往周期中發生了重度輸注反應，則在后續輸注前給予皮質類固醇預先用藥。一 ●在每次輸注前30分鐘給予抗組胺藥、H2受體拮抗劑、對乙酰氨基酚和止吐藥。 不良反應的劑量調整 在表2中給出了針對不良反應的本品劑量調整建議。 配制 ●使用適當的無菌技術。 ●給藥前目視檢查藥瓶中是否有顆粒物和變色。如果溶波變色、混濁或含有顆粒物，請丟棄藥瓶。 ●將適量的5％ (人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液加入一個空的無菌靜脈輸液袋中，該輸液袋的體積應足以容納表3所示的相應劑量所需的體積。靜置5-10分鐘進行被動混合。 ●取所需劑量的本品，并注射到含有5％ (人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液的輸液袋中。丟棄瓶中剩余的任何未使用的本品。 本品的配制說明見表3。 如果不立即使用，稀釋后的本品注射液在室溫(15°C至25°C)下最多儲存8小時或冷藏(2°C至8°C) 時最多24小時。一旦從冰箱中取出，在8小時內開始輸注。 給藥 ●按推薦的方式靜脈輸注稀釋后的本品。不要以靜脈推注或彈丸注射的方式給予本品[請參閱用法用量]。 ●第一次輸注(第1周期，第1天)時，在60分鐘內靜脈給予本品。 對于隨后的輸注，如果耐受，可在30至60分鐘內靜脈給予本品。[請參閱用法用量]。 ●每次輸注后至少觀察2小時。

對以下臨床顯著的不良反應進行描述: ●嚴重的輸注相關反應[請參閱注意事項] ●神經毒性[請參閱注意事項] ●高血壓[請參閱注意事項] 臨床試驗經驗 由于臨床試驗是在廣泛不同的條件下進行的，因此一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率無法與另一種藥物臨床試驗中觀察到的不良反應發生率進行直接比較，并且無法反映臨床實際中觀察到的發生率。 在兩項開放標簽、單臂研究(研究201[n = 25]和研究12-230[n=72])中，在伴有復發性或難治性骨或骨髓病變，對初始或后續治療表現為部分緩解、輕微緩解或疾病穩定的高危神經母細胞瘤患者和處于第二次完全緩解的患者中評估了本品聯用GM-CSF的安全性?；颊咴诿總€周期的第1周分3次靜脈輸注3mg/kg的本品(第1、3和5天，共9mg/kg/周期)。另外，患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250 ug/m/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF 500 ug/m2/天[請參閱臨床試驗]。 研究201和研究12-230中最常見的不良反應(任一研究中均≥25 ％)是輸注相關反應、疼痛、心動過速、嘔吐、 咳嗽、愚心、腹瀉、食欲減退、高血壓、疲勞、多形性紅斑、周圍神經病變、蕁麻疹、發熱、頭痛、注射部位反應、水腫、 焦慮、局部水腫和易怒。最常見的3級或4級實驗室異常(任一研究中≥5％)是淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血紅蛋白降低血小板計數減少、鉀降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、血糖降低、鈣降低、白蛋白降低、鈉降低和磷降低。 研究201 在研究201中，接受本品與GM-CSF聯合給藥的25名患者中，12％的患者暴露6個月或更長時間，沒有患者暴露超過1年。 在接受本品與GM-CSF聯合給藥的患者中有32％發生了嚴重不良反應。超過1名患者發生的嚴重不良反應包括過敏反應(12％) 和疼痛(8％) 。12％的患者因不良反應而永久停用本品。導致永久停用本品的不良反應包括過敏反應(8％)和呼吸抑制(4％) 。 84％的患者因不良反應而短暫中斷給藥本品。導致>10％患者短暫中斯給藥的不良反應包括低血壓和支氣管痙攣。 表4總結了研究201中的不良反應。 1使用CTCAE 4.0版對不良反應進行分級。 2疼痛包括疼痛、腹痛、四肢痛、骨痛、頸部痛、背痛和肌肉骨骼疼痛。 3輸注相關反應包括低血壓、支氣管痙孿、潮紅、喘息、喘鳴、蕁麻疹、呼吸困難、發熱、輸注相關反應、面部水腫、嘴水腫、舌頭水腫、嘴唇水腫、呼吸道水腫、寒顫、缺氧、癌癢和皮疹，發生在輸注當天或輸注后第二天。 4疲勞包括疲勞、虛弱。 5未發生在輸注當天或輸注后第二天的發熱。 6心動過速包括竇性心動過速和心動過速?！?7蕁麻疹，未發生在輸注當天或輸注后第二天。 8周圍神經病變包括周圍感覺神經病變、感覺異常、神經痛。 9眼部神經病變包括瞳孔不等大、視物模糊和瞳孔放大。 在≤10％接受本品與GM-CSF聯合給藥的患者中發生的臨床相關不良反應為外周性水腫(8％) 。 表5總結了研究201中的實驗室異常。 該表列出了根據CTCAE 4.0版進行分級的實驗室參數?；€評估是本品首次給藥前的最后一個非缺失值。每種檢查的發生率基于具有基線值和至少一項研究中實驗室測量值的患者數量(范圍: 23至24名患者)。 班究12-230 在研究12-230，接受本品與GM-CSF聯合給藥的72名患者中，32％的患者暴露6個月或更長時間，8％的患者暴露超過1年。 在接受本品與GM-CSF聯合給藥的患者中有40％發生了嚴重不良反應。> 5％的患者發生的嚴重不良反應包括高血壓(14％)、低血壓(11％)和發熱(8％)。8％的患者因不良反應而永久停用本品。4名(6％)患者因高血壓而永久停用本品，1名(1.4％) 患者因RPLS而停藥。 表6總結了研究12-230中的不良反應。 1在研究12-230中， 報告了在第1和第2周期中發生的所有不良反應以及在后續周期中發生的嚴重程度≥3級的不良反應。在劑量探索階段，還報告了第3周期及后續的2級非預期不良反應。 2使用CTCAE 4.0版對不良反應進行分級。 3輸注相關反應包括低血壓、支氣管痙攣、潮紅、喘息、喘鳴、蕁麻疹、呼吸困難、發熱、面部水腫、眶周水腫、嘴屙腫脹、舌頭腫脹、寒顫、缺氧、瘙癢、斑丘疹、紅斑，發生在輸注當天或輸注后第二天。 4疼痛包括疼痛、腹痛、四肢痛、骨痛、頸部痛、背痛、非心源性胸痛、脅腹痛和肌肉骨骼疼痛。 5疲勞包括疲勞、虛弱。 6未發生在輸注當天或輸注后第二天的發熱。 7周圍神經病變包括周圍感覺神經病變、周圍運動神經病變、感覺異常、神經痛。 8眼部神經性病變包括瞳孔不等大、視物模糊、調節障礙、視力受損和畏光。 在≤10％接受本品與GM-CSF聯合給藥的患者中發生的臨床相關不良反應包括呼吸暫停(4.2％)、呼吸淺慢(2.8％)、全身性水腫(2.8％) 、外周性水腫(8.3％) 和器械相關感染(4.2％) 。 表7總結了研究12-230中的實驗室異常。 1該表列出了可根據CTCAE 4.0版進行分級的實驗室參數?；€評估是本品首次給藥前的最后一個非缺失值。每種檢查的發生率基于具有基線值和至少一項研究中實驗室測量值的患者數量(范圍: 19至72名患者)。 兔疫原性 與所有治療性蛋白質一樣，該藥物可能具有免疫原性?？顾幙贵w的檢測高度依賴于分析的靈敏度和特異性。另外, 在分析中觀察到的抗藥抗體(包括中和抗體)陽性的發生率可能受到多種因素的影響，包括分析方法、樣品處理、樣品采集時間、伴隨用藥和基礎疾病。由于這些原因，將下述研究中抗藥物抗體發生率與其他研究或其他那西妥單抗產品的抗藥抗體發生率進行比較可能會引起誤導。 在研究201中, 24名接受本品治療的患者中有2名(8％)抗藥抗體(ADA) 檢測呈陽性。 在研究12-230中，117 名接受本品治療的患者中有27名(23％) ADA量陽性，但所使用的檢測方法未經充分驗證，因此該ADA發生率可能并不可靠。 上市后經驗/自發報告 以下不良反應在使用本品的擴展報告中被識別。由于這些反應是由一個無法確定規模的人群自發報告的，并不總能可靠地估計其發生頻率或建立藥物暴露的因果關系。 神經病學:橫貫性脊髓炎

嚴重的輸注相關反應 本品可引起需要緊急干預的嚴重輸注反應，包括液體復蘇支氣管擴張劑和皮質類固醇給藥、重癥監護病房入院 降低輸注速度或暫時中斷本品輸注。輸注相關反應包括低血壓、支氣管痙攣、缺氧和喘鳴[請參閭不良反應]。 研究201中4％的患者和研究12-230中18％的患者發生了嚴重的輸注相關反應。研究201中100％的患者和研究12- 230中94％的患者發生了不同等級的輸注相關反應。研究201中100％的患者和研究12-230中89％的患者發生了 不同等級的低血壓。 在研究201中,有68％的患者發生了3或4級輸注反應在研究12-230中，有32％的患者發生了3或4級輸注反應。在研究201中,有12％的患者發生了過敏反應, 2名患者(8％)因過敏反應而永久停用本品。在完成本品輸注1.5小時后， 研究12-230中1名患者(1.4％) 發生了4級心跳驟停。 在研究201中，輸注反應通常在完成本品輸注后24小時內發生，最常見的是在輸注后30分鐘內。輸注反應最頻繁發生于每個周期的第一次輸注期間。80％的患者需要降低輸注迷度，且有80％的患者因至少一個輸注相關反應而短暫中斷輸注。 建議使用抗組胺藥、對乙酰氦基酚、H2受體持抗劑和皮質類固醇作為預先用藥[請參閱用法用量]。在備有心肺復蘇藥物和設備的環境中，密切監測患者輸注期間和輸注完成至少2小時內的輸注反應體征和癥狀。 根據嚴重程度降低輸注速度、暫時中斷輸注或永久停用本品，并根據需要進行適當的醫療管理[請參閱用法用量和禁忌]。 神經毒性 本品可引起重度神經毒性，包括重度神經病理性疼痛、橫貫性脊髓炎和可逆性后部白質腦病綜合征。 疼痛 研究201中100％的患者和研究12-230中94％的患者發生了疼痛，包括腹痛、骨痛、頸部痛和四肢痛。研究201中72％的患者發生了3級疼痛。研究201中1名患者(4％) 因疼痛而需要中斷輸注。在研究201中,疼痛通常在本品輸注期間開始，中位持續時間低于1天(范圍:低于1天，最多62天) [請參閱不良反應]。 使用可治療神經病理性疼痛的藥物(例如，加巴噴丁)和口服阿片類藥物進行預先用藥。根據需要給予靜脈阿片類藥物治療爆發性疼痛[請參閱用法用量]。根據嚴重程度永久停用本品[請參閱用法用量]。 橫貫性脊髓炎 使用本品發生過橫貫性脊髓炎。發生橫貫性脊髓炎的患者應永久停用本品[請參閱用法用量]。 可逆性后部自質腦病綜合征(PLS) 在研究12-230中，有2名(2.8％) 患者發生了可逆性后部白質腦病綜合征(RPLS) (也稱為可逆性后部腦病綜合征或PRES)。事件發生于本品第1周期輸注完成后的第2天和策7天。本品輸注期間和輸注后應監測血壓，并評估神經系統癥狀[請參閱注意事項]。如果出現RPLS癥狀，永久停用本品[請參閱用法用量和不良反應]。 固圍神經病變 研究201中32％的患者和研究12-230中25％的患者發生了周圍神經病變，包括周圍感覺神經病變、周圍運動神 經病變、感覺異常和神經痛。神經病變的大多數體征和癥狀開始于輸注當天。在研究201中神經病變的中位持續時間為 5.5天(范圍: 0至22天)，研究12-230中的中位持續時間為0天(范圍: 0至22天) [請參閱不良反應]。 根據嚴重程度永久停用本品[請參閱用法用量]。 眼部神經病變 研究201中24％的患者和研究12-230中19％的患者發生了眼部神經病變，包括瞳孔不等大、視力模糊、調節障礙、 瞳孔放大、視力受損和畏光。在研究201中，眼部神經病變的中位持續時間為17天(范圍: 0至84天)，其中2名患 者(8％)在數據截止時尚朱恢復;研究12-230的中位持續時間為1天(范圍:小于1天至21天)。根據嚴重程度永 久停用本品/請參閱用法用量和不良反應]。 尿潴留延長 研究201中的1名患者(4％) 和研究12-230中的3名患者(4％)發生了尿潴留。兩項研究中所有事件均發生在本品輸注當天，持續時間為0至24天。對于停用阿片類藥物后尿潴留仍未消退的患者，應永久停用本品[請參閱用法用量和不良反應]。 高血壓 研究201中44％接受本品治療的患者和研究12-230中28％接受本品治療的患者發生了高血壓。研究201中4％的 患者和研究12-230中7％的患者發生了3或4級高血壓。研究12-230中有4名患者(6％)由于高血壓而永久停用本品。 在這兩項研究中，大多數事件發生在本品輸注當天，最長至本品輸注后9天。 高血壓未得到控制的患者請勿開始使用本品。在本品輸注期間以及每個周期第1-8天至少每天監測血壓，并評估高血壓并發癥, (包括RPLS) [請參閱法意事項]。根據嚴重程度暫時中斷并降低速度恢復本品的輸注,或永久停用本品[請參閱用法用量和不良反應]。 胚胎-胎兒毒性 根據其作用機制，本品在妊娠女性使用后可能會造成眙兒傷害。應告知育齡女性(包括妊娠女性)對胎兒的潛在風險。 建議育齡女性在使用本品治療期間以及最后一劑給藥后的2個月內使用有效的避孕方法。[請參閱孕婦及哺乳期婦女用藥]。

作用機制 那西妥單抗可特異性結合神經母細胞瘤細胞過表達的雙唾液酸神經節苷脂2 (GD2) 的糖脂部分。GD2 可在神經母細胞瘤細胞和其他神經外胚層細胞(包括中樞神經系統和外周神經)中過表達。 在體外試驗中，那西妥單抗能夠與細胞表面GD2結合并誘導CDC和ADCC效應。 藥效學 用于評估那西妥單抗安全性和有效性的藥效動力學暴露反應關系和經時變化尚未被充分描述。 藥代動力學 在本品3 mg/kg靜脈輸注30分鐘后，那西妥單抗的幾何平均(CV％)血漿峰濃度(Cmax)為57.4 ug/mL (49％)。 消除 那西妥單抗的平均終末半衰期為8.2天。 代謝 預期那西妥單抗會通過分解代謝途徑代謝為小分子肽。 特殊人群 群體藥代動力學分析表明，年齡(范圍: 1至34歲)、性別和種族對那西妥單抗的清除率(CL) 無臨床重要影響。體重超過50 kg的患者150 mg/天(每個周期450 mg)的.那西妥單抗全身暴露量(AUC) 與體重30-50 kg的患者3mg/kg/天(每個周期9 mg/kg)的那西妥單抗暴露量預期沒有臨床差異。

在伴有難治性或復發性骨或骨髓病變的高危神經母細胞瘤患著中進行的兩項開放標簽、單臀試驗(研究201和研究12-230)中，評估了本品聯合GM-CSF治療的有效性。 研究201 在研究201 (NCT03363373，一項多中心、開放標簽、單臂試驗)的伴有難治性或復發性骨或骨髓病變、對既往治療表現為部分緩解、輕微緩解或疾病穩定的高危神經母細胞瘤患耆亞群中,評估了本品聯合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病進展的患者所有患者在入組前均接受了至少一種全身治療， 以治療骨或骨髓以外的病變。患者在每個周期分3次靜脈輸注3mg/kg的本品(第1、3和5天)，共9mg/kg/周期。患者在第4至0天皮下注射GM-CSF 250ug/m2/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF 500 ug/m2/天。允許對原發病灶進行預先計劃的放療。 主要有效性結局指標是根據修訂版《國際神經母細胞瘤緩解標準》(INRC) 確定的總體緩解率(ORR) ,緩解由獨立的病理學和影像學審核決定，并由至少-項后續評估確認。另一個有效性結局指標是緩解持續時間(DOR) 。 在有效性分析納入的22名患者中，64％患有難治性疾病，36％患有復發性疾病;中位年齡為5歲(范圍: 3至10歲) , 59％為男性; 45％為白人，50％為亞洲人，5％為黑人。診斷時，14％的患者存在MYCN擴增，86％的患者為國際神經母細胞瘤分期系統(INSS) 4期。病變部位為僅骨病變(59％) 、僅骨髓病變(99％) 和兩者均存在(32％) 。既往治療包括手術(91％) 、化療(95％) 、放療(36％)、自體干細胞移植(ASCT) (1896) 和抗GD2抗體治療(18％)。 表8描述了研究201的有效性結果。 a總體緩解率定義為根據修訂版INRC (2017) 確定的完全或部分級解，該緩解由至少一次后續評估確認。 在骨、骨跪或骨和骨髓中均觀察到緩解。 在對先前接受過抗GD2抗體治療的患者子集(n=4)進行的探索性分析中，1名患者表現為經確認的完全緩解，無患者表現為部分緩解。 研究12-230 在研究12-230 (NCT01757626,一項單中心、開放標簽、單臂試驗)的伴有復發性或難治性骨或骨髓病變、對既往治療表現出部分緩解、輕微緩解或疾病穩定的高危神經母細胞瘤患者亞群中，評估了本品聯合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病進展的患者。所有患者在入組前均接受了至少一種全身治療，以治療骨或骨髓以外的疾病。要求患者至少接受過一劑3 mg/kg或更高劑量的本品，并且在基線時具有可評估的疾病(根據修訂版INRC進行獨立審核)。 患者在每個周期的第1周分3次靜脈輸注3 mg/kg的本品(第1、3和5天) ,共9mg/kg/周期?；颊咴诘?4至0天皮下注射GM-CSF 250 μg/m2/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF 500 ug/m2/天。研究者可酌情允許對非目標的骨病變和軟組織病變進行放療;緩解的評估排除接受放療的部位。主要有效性結局指標為總體緩解率(ORR) 和緩解持續時間(DOR) ,緩解由獨立的病理學和影像學審核決定(根據修訂版INRC)，并由至少一項后續評估確認。 在有效性分析納入的38名患者中,55％患有復發性疾病，45％患有難治性疾病; 50％為男性,中位年齡為5歲(范圍:2至23歲) , 74％為白人，8％為亞洲人，5％為黑人，5％為美洲原住民/美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3％為其他種族，5％不確定。16％的患者存在MYCN擴增，大多數患者為國際神經母細胞瘤分期系統(INSS) 4期(95％)。僅累及骨的患者占50％，僅累及骨髓的患者占11％，兩者都累及的患者占39％。既往治療包括手術(100％6)、化療(100％)、放療(47％) 、自體干細胞移植(ASCT) (42％) 和抗GD2抗體治療. (58％) 有效性結果在表9列出。 C1=置信區問 a總體緩解率定義為根據修訂版INRC (2017)確定的完全或部分緩解，該緩解由至少一次后續評估確認。在骨、骨髓或骨和骨髓中均觀察到緩解。 在對先前用過抗GD2抗體(n= 22)治療的患者亞組進行的探索性分析中，ORR為18％ (95％CI 5％, 40％) ，無患者存在6個月或以上的緩解記錄。 本品為基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數據，有效性和安全性尚待上市后進一步確證。