建議劑量 在每個(gè)治療周期的第1、3和5天，本品的建議劑量為3mg/kg/天(最高1.50 mg/天) ,在稀釋后靜脈輸注[請(qǐng)參閱用法用量]，與皮下注射的GM-CSF聯(lián)合給藥,如表1所示。 請(qǐng)參閱GM-CSF說(shuō)明書(shū)并遵醫(yī)囑。 治療周期每4周重復(fù)一次,直至完全緩解或部分級(jí)解，隨后再連續(xù)用5個(gè)周期(每4周一個(gè)周期)。后續(xù)周期可每8周重復(fù)一次。如發(fā)生疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，考慮停用本品和GM-CSF。 在輸注期間酌情給予預(yù)先藥物和支持治療。[請(qǐng)參閱用法用量] 每個(gè)治療周期的建議劑量方案如下和表1所示: ●第4天至第0天:通過(guò)皮下注射給予GM-CSF250ug/m2/天，從本品輸注前5天開(kāi)始。 ●第1天至第5天:通過(guò)皮下注射給予GM-CSF 500 ug/m2/天。在第1、3和5天，GM-CSF 給藥須發(fā)生在本品給藥至少1小時(shí)之前。 ●第1、3和5天:通過(guò)靜脈輸注給予本品3 mg/kg/天(最高150mg/天)。 遺漏劑量 如果發(fā)生本品某劑輸注遺漏，則在下一周(第10天內(nèi))給予遺漏的劑量。分別在本品輸注的第一天以及第二次和第三次輸注的前一天和當(dāng)天給予GM-CSF 500 μg/m2/天(即500μg/m/天，共五天)。 預(yù)先用藥和支持性用藥 輸注前和輸注期間的疼痛管理[詩(shī)參閱注意事項(xiàng)]: ●在每個(gè)周期首次輸注本品前5天，開(kāi)始一個(gè)12天療程(第4天至第7天) 的針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的預(yù)防性用藥，如加巴噴丁。 ●每次本品輸注開(kāi)始前45-60分鐘給予口服阿片類(lèi)藥物，并在輸注期間根摭需要額外靜脈給予阿片類(lèi)藥物以緩解爆發(fā)性疼痛。 ●考慮使用氯胺酮治療阿片類(lèi)藥物未能完全控制的疼痛。 預(yù)先用藥:隆低輸注相關(guān)反應(yīng)和惡心/嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)[訪參閱注意事項(xiàng)以及不良反應(yīng)]。 ●在首次輸注本品前30分鐘至2小時(shí)給予靜脈注射皮質(zhì)類(lèi)固醇(如甲基強(qiáng)的松龍2 mg/kg (最大劑量80 mg)或其他皮質(zhì)類(lèi)固醇的等效劑量)。如果在既往輸注中或在既往周期中發(fā)生了重度輸注反應(yīng)，則在后續(xù)輸注前給予皮質(zhì)類(lèi)固醇預(yù)先用藥。一 ●在每次輸注前30分鐘給予抗組胺藥、H2受體拮抗劑、對(duì)乙酰氨基酚和止吐藥。 不良反應(yīng)的劑量調(diào)整 在表2中給出了針對(duì)不良反應(yīng)的本品劑量調(diào)整建議。 配制 ●使用適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)。 ●給藥前目視檢查藥瓶中是否有顆粒物和變色。如果溶波變色、混濁或含有顆粒物，請(qǐng)丟棄藥瓶。 ●將適量的5％ (人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液加入一個(gè)空的無(wú)菌靜脈輸液袋中，該輸液袋的體積應(yīng)足以容納表3所示的相應(yīng)劑量所需的體積。靜置5-10分鐘進(jìn)行被動(dòng)混合。 ●取所需劑量的本品，并注射到含有5％ (人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液的輸液袋中。丟棄瓶中剩余的任何未使用的本品。 本品的配制說(shuō)明見(jiàn)表3。 如果不立即使用，稀釋后的本品注射液在室溫(15°C至25°C)下最多儲(chǔ)存8小時(shí)或冷藏(2°C至8°C) 時(shí)最多24小時(shí)。一旦從冰箱中取出，在8小時(shí)內(nèi)開(kāi)始輸注。 給藥 ●按推薦的方式靜脈輸注稀釋后的本品。不要以靜脈推注或彈丸注射的方式給予本品[請(qǐng)參閱用法用量]。 ●第一次輸注(第1周期，第1天)時(shí)，在60分鐘內(nèi)靜脈給予本品。 對(duì)于隨后的輸注，如果耐受，可在30至60分鐘內(nèi)靜脈給予本品。[請(qǐng)參閱用法用量]。 ●每次輸注后至少觀察2小時(shí)。

對(duì)以下臨床顯著的不良反應(yīng)進(jìn)行描述: ●嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)[請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)] ●神經(jīng)毒性[請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)] ●高血壓[請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)] 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn) 由于臨床試驗(yàn)是在廣泛不同的條件下進(jìn)行的，因此一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)法與另一種藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行直接比較，并且無(wú)法反映臨床實(shí)際中觀察到的發(fā)生率。 在兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究(研究201[n = 25]和研究12-230[n=72])中，在伴有復(fù)發(fā)性或難治性骨或骨髓病變，對(duì)初始或后續(xù)治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者和處于第二次完全緩解的患者中評(píng)估了本品聯(lián)用GM-CSF的安全性?；颊咴诿總€(gè)周期的第1周分3次靜脈輸注3mg/kg的本品(第1、3和5天，共9mg/kg/周期)。另外，患者在第-4至0天皮下注射GM-CSF250 ug/m/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF 500 ug/m2/天[請(qǐng)參閱臨床試驗(yàn)]。 研究201和研究12-230中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)(任一研究中均≥25 ％)是輸注相關(guān)反應(yīng)、疼痛、心動(dòng)過(guò)速、嘔吐、 咳嗽、愚心、腹瀉、食欲減退、高血壓、疲勞、多形性紅斑、周?chē)窠?jīng)病變、蕁麻疹、發(fā)熱、頭痛、注射部位反應(yīng)、水腫、 焦慮、局部水腫和易怒。最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常(任一研究中≥5％)是淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血紅蛋白降低血小板計(jì)數(shù)減少、鉀降低、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血糖降低、鈣降低、白蛋白降低、鈉降低和磷降低。 研究201 在研究201中，接受本品與GM-CSF聯(lián)合給藥的25名患者中，12％的患者暴露6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，沒(méi)有患者暴露超過(guò)1年。 在接受本品與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中有32％發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。超過(guò)1名患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)(12％) 和疼痛(8％) 。12％的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。導(dǎo)致永久停用本品的不良反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)(8％)和呼吸抑制(4％) 。 84％的患者因不良反應(yīng)而短暫中斷給藥本品。導(dǎo)致>10％患者短暫中斯給藥的不良反應(yīng)包括低血壓和支氣管痙攣。 表4總結(jié)了研究201中的不良反應(yīng)。 1使用CTCAE 4.0版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。 2疼痛包括疼痛、腹痛、四肢痛、骨痛、頸部痛、背痛和肌肉骨骼疼痛。 3輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙孿、潮紅、喘息、喘鳴、蕁麻疹、呼吸困難、發(fā)熱、輸注相關(guān)反應(yīng)、面部水腫、嘴水腫、舌頭水腫、嘴唇水腫、呼吸道水腫、寒顫、缺氧、癌癢和皮疹，發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天。 4疲勞包括疲勞、虛弱。 5未發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天的發(fā)熱。 6心動(dòng)過(guò)速包括竇性心動(dòng)過(guò)速和心動(dòng)過(guò)速。” 7蕁麻疹，未發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天。 8周?chē)窠?jīng)病變包括周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變、感覺(jué)異常、神經(jīng)痛。 9眼部神經(jīng)病變包括瞳孔不等大、視物模糊和瞳孔放大。 在≤10％接受本品與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中發(fā)生的臨床相關(guān)不良反應(yīng)為外周性水腫(8％) 。 表5總結(jié)了研究201中的實(shí)驗(yàn)室異常。 該表列出了根據(jù)CTCAE 4.0版進(jìn)行分級(jí)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)?；€評(píng)估是本品首次給藥前的最后一個(gè)非缺失值。每種檢查的發(fā)生率基于具有基線值和至少一項(xiàng)研究中實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值的患者數(shù)量(范圍: 23至24名患者)。 班究12-230 在研究12-230，接受本品與GM-CSF聯(lián)合給藥的72名患者中，32％的患者暴露6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，8％的患者暴露超過(guò)1年。 在接受本品與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中有40％發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)。> 5％的患者發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括高血壓(14％)、低血壓(11％)和發(fā)熱(8％)。8％的患者因不良反應(yīng)而永久停用本品。4名(6％)患者因高血壓而永久停用本品，1名(1.4％) 患者因RPLS而停藥。 表6總結(jié)了研究12-230中的不良反應(yīng)。 1在研究12-230中， 報(bào)告了在第1和第2周期中發(fā)生的所有不良反應(yīng)以及在后續(xù)周期中發(fā)生的嚴(yán)重程度≥3級(jí)的不良反應(yīng)。在劑量探索階段，還報(bào)告了第3周期及后續(xù)的2級(jí)非預(yù)期不良反應(yīng)。 2使用CTCAE 4.0版對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。 3輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙攣、潮紅、喘息、喘鳴、蕁麻疹、呼吸困難、發(fā)熱、面部水腫、眶周水腫、嘴屙腫脹、舌頭腫脹、寒顫、缺氧、瘙癢、斑丘疹、紅斑，發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天。 4疼痛包括疼痛、腹痛、四肢痛、骨痛、頸部痛、背痛、非心源性胸痛、脅腹痛和肌肉骨骼疼痛。 5疲勞包括疲勞、虛弱。 6未發(fā)生在輸注當(dāng)天或輸注后第二天的發(fā)熱。 7周?chē)窠?jīng)病變包括周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變、周?chē)\(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、感覺(jué)異常、神經(jīng)痛。 8眼部神經(jīng)性病變包括瞳孔不等大、視物模糊、調(diào)節(jié)障礙、視力受損和畏光。 在≤10％接受本品與GM-CSF聯(lián)合給藥的患者中發(fā)生的臨床相關(guān)不良反應(yīng)包括呼吸暫停(4.2％)、呼吸淺慢(2.8％)、全身性水腫(2.8％) 、外周性水腫(8.3％) 和器械相關(guān)感染(4.2％) 。 表7總結(jié)了研究12-230中的實(shí)驗(yàn)室異常。 1該表列出了可根據(jù)CTCAE 4.0版進(jìn)行分級(jí)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)?；€評(píng)估是本品首次給藥前的最后一個(gè)非缺失值。每種檢查的發(fā)生率基于具有基線值和至少一項(xiàng)研究中實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值的患者數(shù)量(范圍: 19至72名患者)。 兔疫原性 與所有治療性蛋白質(zhì)一樣，該藥物可能具有免疫原性?？顾幙贵w的檢測(cè)高度依賴(lài)于分析的靈敏度和特異性。另外, 在分析中觀察到的抗藥抗體(包括中和抗體)陽(yáng)性的發(fā)生率可能受到多種因素的影響，包括分析方法、樣品處理、樣品采集時(shí)間、伴隨用藥和基礎(chǔ)疾病。由于這些原因，將下述研究中抗藥物抗體發(fā)生率與其他研究或其他那西妥單抗產(chǎn)品的抗藥抗體發(fā)生率進(jìn)行比較可能會(huì)引起誤導(dǎo)。 在研究201中, 24名接受本品治療的患者中有2名(8％)抗藥抗體(ADA) 檢測(cè)呈陽(yáng)性。 在研究12-230中，117 名接受本品治療的患者中有27名(23％) ADA量陽(yáng)性，但所使用的檢測(cè)方法未經(jīng)充分驗(yàn)證，因此該ADA發(fā)生率可能并不可靠。 上市后經(jīng)驗(yàn)/自發(fā)報(bào)告 以下不良反應(yīng)在使用本品的擴(kuò)展報(bào)告中被識(shí)別。由于這些反應(yīng)是由一個(gè)無(wú)法確定規(guī)模的人群自發(fā)報(bào)告的，并不總能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或建立藥物暴露的因果關(guān)系。 神經(jīng)病學(xué):橫貫性脊髓炎

嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng) 本品可引起需要緊急干預(yù)的嚴(yán)重輸注反應(yīng)，包括液體復(fù)蘇支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇給藥、重癥監(jiān)護(hù)病房入院 降低輸注速度或暫時(shí)中斷本品輸注。輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙攣、缺氧和喘鳴[請(qǐng)參閭不良反應(yīng)]。 研究201中4％的患者和研究12-230中18％的患者發(fā)生了嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)。研究201中100％的患者和研究12- 230中94％的患者發(fā)生了不同等級(jí)的輸注相關(guān)反應(yīng)。研究201中100％的患者和研究12-230中89％的患者發(fā)生了 不同等級(jí)的低血壓。 在研究201中,有68％的患者發(fā)生了3或4級(jí)輸注反應(yīng)在研究12-230中，有32％的患者發(fā)生了3或4級(jí)輸注反應(yīng)。在研究201中,有12％的患者發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng), 2名患者(8％)因過(guò)敏反應(yīng)而永久停用本品。在完成本品輸注1.5小時(shí)后， 研究12-230中1名患者(1.4％) 發(fā)生了4級(jí)心跳驟停。 在研究201中，輸注反應(yīng)通常在完成本品輸注后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，最常見(jiàn)的是在輸注后30分鐘內(nèi)。輸注反應(yīng)最頻繁發(fā)生于每個(gè)周期的第一次輸注期間。80％的患者需要降低輸注迷度，且有80％的患者因至少一個(gè)輸注相關(guān)反應(yīng)而短暫中斷輸注。 建議使用抗組胺藥、對(duì)乙酰氦基酚、H2受體持抗劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇作為預(yù)先用藥[請(qǐng)參閱用法用量]。在備有心肺復(fù)蘇藥物和設(shè)備的環(huán)境中，密切監(jiān)測(cè)患者輸注期間和輸注完成至少2小時(shí)內(nèi)的輸注反應(yīng)體征和癥狀。 根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度、暫時(shí)中斷輸注或永久停用本品，并根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)療管理[請(qǐng)參閱用法用量和禁忌]。 神經(jīng)毒性 本品可引起重度神經(jīng)毒性，包括重度神經(jīng)病理性疼痛、橫貫性脊髓炎和可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征。 疼痛 研究201中100％的患者和研究12-230中94％的患者發(fā)生了疼痛，包括腹痛、骨痛、頸部痛和四肢痛。研究201中72％的患者發(fā)生了3級(jí)疼痛。研究201中1名患者(4％) 因疼痛而需要中斷輸注。在研究201中,疼痛通常在本品輸注期間開(kāi)始，中位持續(xù)時(shí)間低于1天(范圍:低于1天，最多62天) [請(qǐng)參閱不良反應(yīng)]。 使用可治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物(例如，加巴噴丁)和口服阿片類(lèi)藥物進(jìn)行預(yù)先用藥。根據(jù)需要給予靜脈阿片類(lèi)藥物治療爆發(fā)性疼痛[請(qǐng)參閱用法用量]。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用本品[請(qǐng)參閱用法用量]。 橫貫性脊髓炎 使用本品發(fā)生過(guò)橫貫性脊髓炎。發(fā)生橫貫性脊髓炎的患者應(yīng)永久停用本品[請(qǐng)參閱用法用量]。 可逆性后部自質(zhì)腦病綜合征(PLS) 在研究12-230中，有2名(2.8％) 患者發(fā)生了可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS) (也稱(chēng)為可逆性后部腦病綜合征或PRES)。事件發(fā)生于本品第1周期輸注完成后的第2天和策7天。本品輸注期間和輸注后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，并評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)]。如果出現(xiàn)RPLS癥狀，永久停用本品[請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。 固圍神經(jīng)病變 研究201中32％的患者和研究12-230中25％的患者發(fā)生了周?chē)窠?jīng)病變，包括周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變、周?chē)\(yùn)動(dòng)神 經(jīng)病變、感覺(jué)異常和神經(jīng)痛。神經(jīng)病變的大多數(shù)體征和癥狀開(kāi)始于輸注當(dāng)天。在研究201中神經(jīng)病變的中位持續(xù)時(shí)間為 5.5天(范圍: 0至22天)，研究12-230中的中位持續(xù)時(shí)間為0天(范圍: 0至22天) [請(qǐng)參閱不良反應(yīng)]。 根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用本品[請(qǐng)參閱用法用量]。 眼部神經(jīng)病變 研究201中24％的患者和研究12-230中19％的患者發(fā)生了眼部神經(jīng)病變，包括瞳孔不等大、視力模糊、調(diào)節(jié)障礙、 瞳孔放大、視力受損和畏光。在研究201中，眼部神經(jīng)病變的中位持續(xù)時(shí)間為17天(范圍: 0至84天)，其中2名患 者(8％)在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚朱恢復(fù);研究12-230的中位持續(xù)時(shí)間為1天(范圍:小于1天至21天)。根據(jù)嚴(yán)重程度永 久停用本品/請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。 尿潴留延長(zhǎng) 研究201中的1名患者(4％) 和研究12-230中的3名患者(4％)發(fā)生了尿潴留。兩項(xiàng)研究中所有事件均發(fā)生在本品輸注當(dāng)天，持續(xù)時(shí)間為0至24天。對(duì)于停用阿片類(lèi)藥物后尿潴留仍未消退的患者，應(yīng)永久停用本品[請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。 高血壓 研究201中44％接受本品治療的患者和研究12-230中28％接受本品治療的患者發(fā)生了高血壓。研究201中4％的 患者和研究12-230中7％的患者發(fā)生了3或4級(jí)高血壓。研究12-230中有4名患者(6％)由于高血壓而永久停用本品。 在這兩項(xiàng)研究中，大多數(shù)事件發(fā)生在本品輸注當(dāng)天，最長(zhǎng)至本品輸注后9天。 高血壓未得到控制的患者請(qǐng)勿開(kāi)始使用本品。在本品輸注期間以及每個(gè)周期第1-8天至少每天監(jiān)測(cè)血壓，并評(píng)估高血壓并發(fā)癥, (包括RPLS) [請(qǐng)參閱法意事項(xiàng)]。根據(jù)嚴(yán)重程度暫時(shí)中斷并降低速度恢復(fù)本品的輸注,或永久停用本品[請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。 胚胎-胎兒毒性 根據(jù)其作用機(jī)制，本品在妊娠女性使用后可能會(huì)造成眙兒傷害。應(yīng)告知育齡女性(包括妊娠女性)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 建議育齡女性在使用本品治療期間以及最后一劑給藥后的2個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕方法。[請(qǐng)參閱孕婦及哺乳期婦女用藥]。

作用機(jī)制 那西妥單抗可特異性結(jié)合神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)的雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂2 (GD2) 的糖脂部分。GD2 可在神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和其他神經(jīng)外胚層細(xì)胞(包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng))中過(guò)表達(dá)。 在體外試驗(yàn)中，那西妥單抗能夠與細(xì)胞表面GD2結(jié)合并誘導(dǎo)CDC和ADCC效應(yīng)。 藥效學(xué) 用于評(píng)估那西妥單抗安全性和有效性的藥效動(dòng)力學(xué)暴露反應(yīng)關(guān)系和經(jīng)時(shí)變化尚未被充分描述。 藥代動(dòng)力學(xué) 在本品3 mg/kg靜脈輸注30分鐘后，那西妥單抗的幾何平均(CV％)血漿峰濃度(Cmax)為57.4 ug/mL (49％)。 消除 那西妥單抗的平均終末半衰期為8.2天。 代謝 預(yù)期那西妥單抗會(huì)通過(guò)分解代謝途徑代謝為小分子肽。 特殊人群 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析表明，年齡(范圍: 1至34歲)、性別和種族對(duì)那西妥單抗的清除率(CL) 無(wú)臨床重要影響。體重超過(guò)50 kg的患者150 mg/天(每個(gè)周期450 mg)的.那西妥單抗全身暴露量(AUC) 與體重30-50 kg的患者3mg/kg/天(每個(gè)周期9 mg/kg)的那西妥單抗暴露量預(yù)期沒(méi)有臨床差異。

在伴有難治性或復(fù)發(fā)性骨或骨髓病變的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患著中進(jìn)行的兩項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、單臀試驗(yàn)(研究201和研究12-230)中，評(píng)估了本品聯(lián)合GM-CSF治療的有效性。 研究201 在研究201 (NCT03363373，一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂試驗(yàn))的伴有難治性或復(fù)發(fā)性骨或骨髓病變、對(duì)既往治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患耆亞群中,評(píng)估了本品聯(lián)合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病進(jìn)展的患者所有患者在入組前均接受了至少一種全身治療， 以治療骨或骨髓以外的病變?；颊咴诿總€(gè)周期分3次靜脈輸注3mg/kg的本品(第1、3和5天)，共9mg/kg/周期。患者在第4至0天皮下注射GM-CSF 250ug/m2/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF 500 ug/m2/天。允許對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行預(yù)先計(jì)劃的放療。 主要有效性結(jié)局指標(biāo)是根據(jù)修訂版《國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤緩解標(biāo)準(zhǔn)》(INRC) 確定的總體緩解率(ORR) ,緩解由獨(dú)立的病理學(xué)和影像學(xué)審核決定，并由至少-項(xiàng)后續(xù)評(píng)估確認(rèn)。另一個(gè)有效性結(jié)局指標(biāo)是緩解持續(xù)時(shí)間(DOR) 。 在有效性分析納入的22名患者中，64％患有難治性疾病，36％患有復(fù)發(fā)性疾病;中位年齡為5歲(范圍: 3至10歲) , 59％為男性; 45％為白人，50％為亞洲人，5％為黑人。診斷時(shí)，14％的患者存在MYCN擴(kuò)增，86％的患者為國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS) 4期。病變部位為僅骨病變(59％) 、僅骨髓病變(99％) 和兩者均存在(32％) 。既往治療包括手術(shù)(91％) 、化療(95％) 、放療(36％)、自體干細(xì)胞移植(ASCT) (1896) 和抗GD2抗體治療(18％)。 表8描述了研究201的有效性結(jié)果。 a總體緩解率定義為根據(jù)修訂版INRC (2017) 確定的完全或部分級(jí)解，該緩解由至少一次后續(xù)評(píng)估確認(rèn)。 在骨、骨跪或骨和骨髓中均觀察到緩解。 在對(duì)先前接受過(guò)抗GD2抗體治療的患者子集(n=4)進(jìn)行的探索性分析中，1名患者表現(xiàn)為經(jīng)確認(rèn)的完全緩解，無(wú)患者表現(xiàn)為部分緩解。 研究12-230 在研究12-230 (NCT01757626,一項(xiàng)單中心、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂試驗(yàn))的伴有復(fù)發(fā)性或難治性骨或骨髓病變、對(duì)既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者亞群中，評(píng)估了本品聯(lián)合GM-CSF的有效性。研究排除了存在疾病進(jìn)展的患者。所有患者在入組前均接受了至少一種全身治療，以治療骨或骨髓以外的疾病。要求患者至少接受過(guò)一劑3 mg/kg或更高劑量的本品，并且在基線時(shí)具有可評(píng)估的疾病(根據(jù)修訂版INRC進(jìn)行獨(dú)立審核)。 患者在每個(gè)周期的第1周分3次靜脈輸注3 mg/kg的本品(第1、3和5天) ,共9mg/kg/周期?；颊咴诘?4至0天皮下注射GM-CSF 250 μg/m2/天，在第1至5天皮下注射GM-CSF 500 ug/m2/天。研究者可酌情允許對(duì)非目標(biāo)的骨病變和軟組織病變進(jìn)行放療;緩解的評(píng)估排除接受放療的部位。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為總體緩解率(ORR) 和緩解持續(xù)時(shí)間(DOR) ,緩解由獨(dú)立的病理學(xué)和影像學(xué)審核決定(根據(jù)修訂版INRC)，并由至少一項(xiàng)后續(xù)評(píng)估確認(rèn)。 在有效性分析納入的38名患者中,55％患有復(fù)發(fā)性疾病，45％患有難治性疾病; 50％為男性,中位年齡為5歲(范圍:2至23歲) , 74％為白人，8％為亞洲人，5％為黑人，5％為美洲原住民/美洲印第安人/阿拉斯加原住民，3％為其他種族，5％不確定。16％的患者存在MYCN擴(kuò)增，大多數(shù)患者為國(guó)際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)(INSS) 4期(95％)。僅累及骨的患者占50％，僅累及骨髓的患者占11％，兩者都累及的患者占39％。既往治療包括手術(shù)(100％6)、化療(100％)、放療(47％) 、自體干細(xì)胞移植(ASCT) (42％) 和抗GD2抗體治療. (58％) 有效性結(jié)果在表9列出。 C1=置信區(qū)問(wèn) a總體緩解率定義為根據(jù)修訂版INRC (2017)確定的完全或部分緩解，該緩解由至少一次后續(xù)評(píng)估確認(rèn)。在骨、骨髓或骨和骨髓中均觀察到緩解。 在對(duì)先前用過(guò)抗GD2抗體(n= 22)治療的患者亞組進(jìn)行的探索性分析中，ORR為18％ (95％CI 5％, 40％) ，無(wú)患者存在6個(gè)月或以上的緩解記錄。 本品為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。