推薦劑量 本品的推薦劑量為150mg，每日一次，口服給藥，可與食物同服或空腹服用，直至 出現(xiàn)疾病進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性。 應(yīng)指導(dǎo)患者整片吞服，不得咀嚼、掰開(kāi)或壓碎片劑。如果片劑破損、破裂或有其他 不完整，患者不應(yīng)攝入，因?yàn)樯形丛u(píng)價(jià)這些變化的潛在影響。 應(yīng)指導(dǎo)患者在每日相同時(shí)間段服用本品。 應(yīng)指導(dǎo)患者如錯(cuò)過(guò)常規(guī)服藥時(shí)間，可在8小時(shí)內(nèi)補(bǔ)服，然后在計(jì)劃的時(shí)間服用下一 劑。如果發(fā)現(xiàn)漏服時(shí)已超過(guò)常規(guī)用藥時(shí)間的8小時(shí)，則不需補(bǔ)服，并在第二天恢復(fù)常規(guī) 給藥方案。 應(yīng)指導(dǎo)患者如在服藥后發(fā)生嘔吐，則當(dāng)天不需補(bǔ)服，次日及之后繼續(xù)在常規(guī)服藥時(shí) 間服藥。 因不良反應(yīng)進(jìn)行的劑量調(diào)整 根據(jù)個(gè)體安全性和耐受性，可能需要中斷給藥或降低劑量。如因不良反應(yīng)需降低劑 量，推薦的劑量為：瑞派替尼100mg，每日一次，口服給藥。 如患者無(wú)法耐受瑞派替尼100mg每日一次口服給藥，則應(yīng)永久停藥。 如發(fā)生不良反應(yīng)，推薦的劑量調(diào)整方案見(jiàn)表1。 腎功能損害患者 不建議對(duì)輕度和中度腎功能損害患者進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損害[肌酐清除 率（CLcr)<30mL/min]患者的臨床數(shù)據(jù)有限。尚未在重度腎功能損害患者中確定本 品的推薦劑量（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。 肝功能損害患者 在輕度（Child-PughA級(jí))、中度（Child-PughB級(jí)）或重度（Child-PughC級(jí)）肝 功能損害患者中無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整。重度肝功能損害患者中的數(shù)據(jù)有限，因此建議密切 監(jiān)測(cè)此類患者的總體安全性。 因中效CYP3A誘導(dǎo)劑進(jìn)行的劑量調(diào)整 在本品治療期間，應(yīng)避免使用中效CYP3A誘導(dǎo)劑。 如果必須與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用，在合用期間，本品的用藥頻率從推薦劑量的 150mg每日一次增加至150mg每日兩次。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的臨床反應(yīng)及耐受程度。如果與中效CYP3A誘導(dǎo)劑合用結(jié)束，在中效CYP3A誘導(dǎo)劑停用14天后，應(yīng)將劑量降低回 150mg每日一次。對(duì)于150mg每日兩次服藥的患者，如果錯(cuò)過(guò)常規(guī)服藥時(shí)間，可于4 小時(shí)內(nèi)盡快補(bǔ)服，然后在下一次常規(guī)服藥時(shí)間服用下一劑藥物。如果患者發(fā)現(xiàn)漏服時(shí)已 超過(guò)常規(guī)藥時(shí)間4小時(shí)，則不需補(bǔ)服，后續(xù)恢復(fù)常規(guī)服藥時(shí)間。建議密切監(jiān)測(cè)此類患 者的總體有效性和安全性。

臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 由于各種臨床試驗(yàn)在不同患者群體和不同條件下開(kāi)展，因此不同臨床試驗(yàn)中觀察到 的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，且臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率亦無(wú)法反映臨床實(shí)踐 中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特征總結(jié) 瑞派替尼國(guó)外研究的總體安全性特征是基于至少接受1劑瑞派替尼的392例患者 （匯總安全性人群）的匯總數(shù)據(jù)。兩項(xiàng)臨床研究構(gòu)成了總體安全性評(píng)價(jià)的主要基礎(chǔ)：一 項(xiàng)在GIST成人患者中進(jìn)行的關(guān)鍵性III期研究，即研究DCC-2618-03-001（INVICTUS） 和一項(xiàng)在晚期惡性腫瘤成人患者中進(jìn)行的開(kāi)放性、首次人體研究（研究DCC-2618-01- 001)。 在雙盲、隨機(jī)（2:1)、安慰劑對(duì)照的I期研究（INVICTUS）中，129例診斷為晚 期GIST且既往接受過(guò)至少3個(gè)獲批藥物治療失敗的受試者被隨機(jī)分配至瑞派替尼組 (n=85）或安慰劑組(n=44)。INVICTUS研究雙盲期瑞派替尼的中位治療持續(xù)時(shí)間為 5.49個(gè)月。在1期研究DCC-2618-01-001中，共入組277例晚期惡性腫瘤患者，其中 218例患者接受了1I期推薦劑量150mg每日一次治療。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（> 25％）為疲乏（51.0％)、脫發(fā)（50.8％)、惡心（39.8％)、肌痛（37.8％）、便秘(37.2％)、 腹瀉（32.7％)、PPES（29.8％)、體重降低(26.5％）和嘔吐(25.8％)。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的不良反應(yīng)（> 10至<25％）為脂肪酶升高（23.7％)、肌痙攣（23.7％)、關(guān)節(jié)痛（21.2％)、頭痛（20.7％)、 呼吸困難（20.2％)、高血壓（19.4％)、皮膚干燥（17.6％)、背痛（15.6％)、咳嗽（15.6％)、 血膽紅素升高（14.0％）、外周水腫（13.8％)、低磷血癥（12.2％）、肢體疼痛（12.0％)，瘙癢（11.0％）和脂溢性角化癥（11.0％）。 在匯總安全性人群（n=392）中，接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的3/4級(jí)不良 反應(yīng)（>2％）為脂肪酶升高（14.8％)、貧血（14.0％)、腹痛（8.2％)、高血壓（6.9％)、 疲乏（4.1％)、低磷血癥（4.1％)、嘔吐（2.6％)、呼吸困難(2.0％)、腹瀉（2.0％）和血 膽紅素升高（2.0％)。在接受瑞派替尼治療的患者中觀察到的嚴(yán)重不良反應(yīng)（>1％） 為貧血（3.8％)、呼吸困難（2.3％)、嘔吐（2.0％)、惡心（1.8％)、疲乏（1.5％)、血膽 紅素升高（1.3％)、便秘(1.0％）和肌無(wú)力（1.0％)。 INVICTUS研究的雙盲期是確定不良反應(yīng)的主要基礎(chǔ)。在INVICTUS中，瑞派替尼 組比安慰劑組發(fā)生率至少高5％且比安慰劑組至少高1.5倍的治療中出現(xiàn)的不良事件被 視為藥物不良反應(yīng)。也在匯總安全性人群（n=392）中對(duì)INVICTUS研究中確定的治 療中出現(xiàn)的不良事件進(jìn)行了評(píng)價(jià)。根據(jù)申辦者的評(píng)估，以下事件被認(rèn)為是藥物不良反應(yīng)。 根據(jù)系統(tǒng)器官類別對(duì)其進(jìn)行分類，使用最合適的MedDRA術(shù)語(yǔ)描述某種反應(yīng)及其同義 詞和相關(guān)疾病。 發(fā)生率定義為：非常常見(jiàn)（>1/10)、常見(jiàn)(≥1/100至<1/10)、偶見(jiàn)（≥1/1,000 至<1/100)、罕見(jiàn)（≥1/10,000至<1/1,000)、非常罕見(jiàn)（<1/10,000)、未知（根據(jù)現(xiàn)有 數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))，如表2所示。在每個(gè)發(fā)生率分組中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性降序排列。 在中國(guó)橋接臨床研究（ZL-2307-002）的患者中觀察到的瑞派替尼總體安全性特征與全 球研究（INVICTUS和DCC-2618-01-001)中觀察到的結(jié)果相一致。 特定不良反應(yīng)描述 掌跖紅腫綜合征 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有19例（22.4％) 發(fā)生掌跖紅腫綜合征（PPES)，安慰劑組未報(bào)告PPES。PPES導(dǎo)致1.2％的患者永久停 藥、3.5％的患者暫停給藥、2.4％的患者降低給藥劑量。所有事件的嚴(yán)重程度均為輕度或 中度（1級(jí)發(fā)生率為58％，2級(jí)發(fā)生率為42％）。 在匯總安全性人群中，392例患者中有29.8％發(fā)生PPES，其中3級(jí)不良反應(yīng)占0.5％。 首劑間隔時(shí)間和事件持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)分別為8.1周（范圍：0.3周至112.1周）和24.3 周（范圍：0.9周至191.7周)。 皮膚惡性腫瘤 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有5.9％（所有事 件，不論因果關(guān)系）的患者發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌（cuSCC)，該事件首次發(fā)生的中位時(shí)間 為4.6個(gè)月（范圍：3.8~6個(gè)月）。安慰劑組未報(bào)告 cuSCC。 在匯總安全性人群中，392例患者中有8.7％（所有事件，不論因果關(guān)系）的患者發(fā) 生cuSCC，其中3級(jí)不良反應(yīng)占 0.5％。392例患者中有 0.3％的患者發(fā)生黑色素瘤。 高血壓 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有15.3％（所有事 件，不論因果關(guān)系）的患者發(fā)生高血壓，安慰劑組高血壓發(fā)生率為4.7％（所有事件，不論因果關(guān)系）。 在匯總安全性人群中，392例患者中有19.4％發(fā)生高血壓，其中3級(jí)不良反應(yīng)占 6.9％。 心力衰竭 在INVICTUS研究的雙盲期，接受瑞派替尼治療的85例患者中有1.2％（所有事 件，不論因果關(guān)系）的患者發(fā)生心力衰竭并因此停藥。 在匯總安全性人群中，392例患者中有1.5％發(fā)生心力衰竭，其中3級(jí)不良反應(yīng)占 1.0％。 在匯總安全性人群中，392例患者中有299例患者具有基線及至少一次基線后超聲 心動(dòng)圖檢查，其中有4.0％的患者發(fā)生3級(jí)左室射血分?jǐn)?shù)降低。

掌跖紅腫綜合征 如發(fā)生掌跖紅腫綜合征，應(yīng)根據(jù)嚴(yán)重程度，先暫停本品治療，然后以相同劑量或降 低劑量水平重新開(kāi)始本品治療（見(jiàn)用法用量）。 皮膚惡性腫瘤 在接受瑞派替尼治療的患者中，有皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cuSCC）和黑色素瘤的報(bào)道（見(jiàn) 不良反應(yīng)）。在開(kāi)始本品治療前及治療過(guò)程中常規(guī)進(jìn)行皮膚檢查，如果發(fā)現(xiàn)可疑的皮 膚病變，應(yīng)于皮膚科門診就診，制定定期的皮膚科訪視計(jì)劃，必要時(shí)可通過(guò)手術(shù)切除和 皮膚病理學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行管理。如患者從本品的治療中獲益，建議以相同劑量繼續(xù)本品治療。 高血壓 規(guī)范降壓治療后，經(jīng)臨床醫(yī)師判斷血壓仍存在控制不佳的患者，不得開(kāi)始本品治療。 在開(kāi)始本品治療前血壓應(yīng)得到充分控制。在接受本品治療期間，根據(jù)臨床指征監(jiān)測(cè)血壓， 并根據(jù)需要開(kāi)始或調(diào)整降壓治療。根據(jù)高血壓的嚴(yán)重程度，暫停本品治療，然后以相同 劑量水平或降低的劑量水平恢復(fù)本品治療或永久停藥（見(jiàn)用法用量）。 心力衰竭 使用本品時(shí)觀察到心力衰竭（包括心力衰竭、急性心力衰竭、急性左心室衰竭和舒張功能素亂）。根據(jù)臨床指征，在開(kāi)始本品治療前及治療期間應(yīng)采用超聲心動(dòng)圖或 MUGA掃描評(píng)估左室射血分?jǐn)?shù)。發(fā)生3級(jí)或4級(jí)左心室收縮功能障礙的患者應(yīng)永久停 用本品（見(jiàn)用法用量）。尚未在左心室射血分?jǐn)?shù)基線值低于50％的患者中評(píng)估本品的 安全性。 傷口愈合并發(fā)癥 尚未開(kāi)展正式研究來(lái)評(píng)價(jià)本品對(duì)傷口愈合的影響。接受抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF）信號(hào)通路的藥物治療的患者可能會(huì)發(fā)生傷口愈合受損并發(fā)癥。因此，本品可能 存在影響傷口愈合的潛在風(fēng)險(xiǎn)。 小手術(shù)前后至少3天以及大手術(shù)前后至少5天應(yīng)暫停本品治療。然后可根據(jù)臨床判 斷傷口是否充分愈合，在手術(shù)后重新開(kāi)始本品治療。 胚胎-胎兒毒性 基于動(dòng)物研究的結(jié)果，孕婦使用本品可能存在造成胎兒損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。孕大鼠和 孕免在器官形成期經(jīng)口給予瑞派替尼，在大約相當(dāng)于臨床推薦劑量150mg/天的人體暴 露量（根據(jù)曲線下面積（AUC)）時(shí)，導(dǎo)致主要與心血管和骨骼系統(tǒng)的解剖結(jié)構(gòu)變化、 胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關(guān)的畸形變化。 應(yīng)將本品可能存在的對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)告知孕婦。建議女性在服用本品期間避免妊 娠。建議具有生育能力的女性患者在本品治療期間和末次給藥后至少3周內(nèi)采取有效的 避孕措施。建議男性患者（其女性伴侶具有生育能力）在本品治療期間和末次給藥后至 少3周內(nèi)采取有效的避孕措施（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥、藥理毒理。 光毒性 瑞派替尼具有潛在光毒性。鑒于本品的光毒性風(fēng)險(xiǎn)，建議患者避免或盡量減少暴露 于陽(yáng)光直射、太陽(yáng)燈和其他來(lái)源的紫外線輻射。應(yīng)指導(dǎo)患者使用防護(hù)服（長(zhǎng)袖和帽子） 和具有高防曬系數(shù)（SPF）的防曬霜等防護(hù)措施。 CYP3A抑制劑和誘導(dǎo)劑 本品為CYP3A的底物。本品與強(qiáng)效CYP3A和P-糖蛋白(P-gp）抑制劑伊曲康唑 合并用藥會(huì)導(dǎo)致本品血漿暴露量增高（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。本品與強(qiáng)效CYP3A和P-gp 抑制劑合并給藥時(shí)需謹(jǐn)慎。 本品與強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑利福平合并給藥會(huì)導(dǎo)致本品血漿暴露量降低。因此，應(yīng) 避免強(qiáng)效或中效CYP3A誘導(dǎo)劑長(zhǎng)期與本品合并給藥（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。 ─些輔料的重要信息 瑞派替尼片含有乳糖。 伴有半乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見(jiàn)遺傳性疾病的 患者不應(yīng)使用本品。

妊娠期 尚無(wú)孕婦使用本品后藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。 基于動(dòng)物研究的發(fā)現(xiàn)及本品的作用機(jī)制（見(jiàn)藥理毒理，孕婦使用本品可能存在 造成胎兒損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。孕大鼠和孕免在器官形成期經(jīng)口給予瑞派替尼，母體暴露量 約等于在臨床推薦劑量150mg的人體暴露量，導(dǎo)致主要與心血管和骨骼系統(tǒng)的解剖結(jié) 構(gòu)變化、胎仔體重下降以及著床后丟失增多相關(guān)的畸形變化（見(jiàn)動(dòng)物數(shù)據(jù)）。妊娠期婦 女禁用本品。 哺乳期 尚未獲得瑞派替尼或其代謝產(chǎn)物是否進(jìn)入人乳汁或?qū)δ溉槲桂B(yǎng)嬰兒或乳汁分泌產(chǎn) 生影響的相關(guān)信息。鑒于母乳喂養(yǎng)的嬰兒可能存在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)，建議 女性患者在治療期間及末次給藥后至少3周內(nèi)停止哺乳。 有生育能力的女性和男性 孕婦使用本品可能存在導(dǎo)致胎兒損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)妊娠期）。 開(kāi)始本品治療前需確認(rèn)有生育能力的女性患者的妊娠狀態(tài)（見(jiàn)妊娠期）。 建議有生育能力的女性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的避孕 措施。 建議伴侶有生育能力的男性患者在治療期間以及末次給藥后至少3周采取有效的 避孕措施。 基于動(dòng)物研究結(jié)果，本品可能會(huì)損害具有生育能力的男性患者的生育功能（見(jiàn)藥 理毒理。

其他藥物對(duì)瑞派替尼的影響 表3包含了影響瑞派替尼藥代動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用。 瑞派替尼及其活性代謝物DP-5439主要通過(guò)CYP3A4/5清除，是P-gp和乳腺癌耐 藥蛋白（BCRP）的底物。抑酸劑的影響 本品與泮托拉唑（一種質(zhì)子泵抑制劑）聯(lián)合給藥時(shí)，瑞派替尼和DP-5439的血漿暴 露量未見(jiàn)具有臨床意義的差異。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng) 基于體外數(shù)據(jù)，作為BCRP抑制劑的藥品（例如環(huán)孢菌素A、艾曲泊帕）與本品聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)槿鹋商婺峄駾P-5439的血漿濃度可能會(huì)增高。 瑞派替尼對(duì)其他藥品的影響 CYP亞型選擇性底物 體外研究表明瑞派替尼可能會(huì)抑制CYP2C8。本品與CYP2C8底物（如瑞格列奈、 紫杉醇）聯(lián)合使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)槁?lián)合給藥可能導(dǎo)致CYP2C8底物的暴露量增高。 尚不清楚抑制腸道中CYP3A4和全身性CYP3A4誘導(dǎo)的體內(nèi)凈效應(yīng)。建議瑞派替 尼與治療窗較窄的敏感CYP3A4底物（例如環(huán)孢菌素、他克莫司）或主要在腸道中代謝 的CYP3A4底物（例如咪達(dá)唑侖）聯(lián)合給藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。 瑞派替尼和DP-5439在體外誘導(dǎo)CYP2B6。瑞派替尼與治療指數(shù)較窄的CYP2B6底 物（例如依非韋倫）聯(lián)合給藥可能導(dǎo)致其有效性喪失。 瑞派替尼和DP-5439在體外下調(diào)CYP1A2。瑞派替尼與治療指數(shù)較窄的CYP1A2 底物（例如替扎尼定）聯(lián)合給藥可能導(dǎo)致濃度增高，建議進(jìn)行監(jiān)測(cè)。 尚不清楚瑞派替尼是否會(huì)降低全身作用激素避孕藥的有效性，因此使用全身作用激 素避孕藥的女性應(yīng)增加屏障法。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體系統(tǒng) 體外研究表明瑞派替尼是P-gp和BCRP的抑制劑。DP-5439是P-gp和BCRP的底 物。DP-5439是BCRP和多藥及毒素蛋白1（MATE-1）的抑制劑。 治療指數(shù)較窄的P-gp底物的藥品（例如地高辛、達(dá)比加群酯）與本品聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn) 慎，因?yàn)檫@些底物的血漿濃度可能會(huì)增高。 本品與BCRP底物（如瑞舒伐他汀、柳氮磺吡啶和伊立替康）和MATE-1底物（如 二甲雙胍）聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)楸酒放cBCRP和MATE-1底物聯(lián)合給藥可能導(dǎo)致其暴 露量增高。尚未開(kāi)展BCRP或MATE-1底物的臨床研究。

INVICTUS 研究 共隨機(jī)入組129例患者，其中85例進(jìn)入瑞派替尼組，44例進(jìn)入安慰劑組。 INVICTUS研究的意向性治療（ITT）人群中，患者基線特征包括中位年齡為60歲 (范圍：29~83歲），其中39％的患者年齡>65歲；57％的患者為男性；75％的患者為白 種人：92％的患者的ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0分或1分。有63％的患者接受過(guò)3種既 往治療，37％的患者接受過(guò)>4種既往治療。在開(kāi)放標(biāo)簽期間，安慰劑組中有66％的患 者出現(xiàn)疾病進(jìn)展后交叉至瑞派替尼組接受治療。 在主要分析時(shí)（數(shù)據(jù)截止日期2019年5月31日），在INVICTUS研究中比較了瑞 派替尼與安慰劑。瑞派替尼在所有評(píng)估的患者亞組中均顯示了PFS獲益。瑞派替尼組 BICR確定的中位PFS（月）（95％CI)為6.3（4.6，6.9)，安慰劑組為1.0（0.9，1.7)， HR（95％ CI)為0.15 （0.09，0.25)，p值<0.0001。瑞派替尼的次要終點(diǎn)ORR（％) 為9.4（4.2,18)，安慰劑為0（0，8)，p值為0.0504，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。瑞派替尼的中位 OS（月）（95％CI）為15.1(12.3, 15.1), 安慰劑為6.6（4.1, 11.6)，標(biāo)稱p值為0.0004。 由于ORR和OS次要終點(diǎn)的序貫檢驗(yàn)程序，未評(píng)價(jià)OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 最近數(shù)據(jù)截止日期（2020年8月10日）的PFS、ORR和OS結(jié)果見(jiàn)表4、圖1和 圖2。基于年齡、性別、地區(qū)、ECOG狀態(tài)和既往治療線數(shù)的亞組間PFS結(jié)果相似。 ZL-2307-002研究 瑞派替尼在中國(guó)GIST患者的有效性評(píng)估主要來(lái)自于ZL-2307-002研究，這是一項(xiàng) 單臂、開(kāi)放、多中心ⅡI期臨床研究。入組人群為既往接受過(guò)伊馬替尼、舒尼替尼和其他 至少一種靶向藥物治療的不可切除、局部晚期或轉(zhuǎn)移性GIST患者。所有患者接受瑞派 替尼150mg，每日一次，口服，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的毒性。腫瘤評(píng)估為前4 個(gè)月每28天進(jìn)行一次，之后每56天進(jìn)行一次。主要療效指標(biāo)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR) 根據(jù)改良RECISTv1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS)，其中，淋巴結(jié)和骨病灶不作為靶病 灶，在已存在的腫瘤中逐漸形成的新腫瘤結(jié)節(jié)必須滿足特定標(biāo)準(zhǔn)才視為明確的進(jìn)展證據(jù) 其他的療效指標(biāo)包括由BICR評(píng)估的客觀緩解率（ORR)。 ZL-2307-002研究共入組39例患者。 ZL-2307-002研究的全分析集（FAS）人群中，患者基線特征包括中位年齡為55歲 （范圍：37~74歲），其中18％的患者年齡≥65歲；69％的患者為男性；90％的患者的ECOG 體能狀態(tài)評(píng)分為0分或1分。有85％的患者接受過(guò)3種既往治療，15％的患者接受過(guò)≥4 種既往治療。 ZL-2307-002研究有效性分析集（EAS)人群的有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表5。 表5:ZL-2307-002研究的有效性結(jié)果-有效性分析集(EAS)

藥理作用 瑞派替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可抑制KIT原癌基因受體酪氨酸激酶（KIT) 和血小板衍化生長(zhǎng)因子受體A（PDGFRA）激酶，包括野生型、原發(fā)性和繼發(fā)性突變。 瑞派替尼在體外還可抑制其他激酶，如PDGFRB、TIE2、VEGFR2和BRAF。 毒理研究 遺傳毒性 瑞派替尼Ames試驗(yàn)、體外人淋巴細(xì)胞微核試驗(yàn)、大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)及體內(nèi)彗 星試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性 瑞派替尼未進(jìn)行雄性動(dòng)物專門的生育力試驗(yàn)。在重復(fù)給藥毒性研究中可見(jiàn)雄性生殖 器官變化，包括≥30mg/kg/天劑量下（約為150mg推薦劑量人暴露量的一半）雄性大鼠 中發(fā)現(xiàn)翠丸退化和附睪細(xì)胞碎片。 在胚胎-胎仔發(fā)育研究中，大鼠在器官發(fā)生期每日一次給予瑞派替尼，20mg/kg/天 劑量（約為150mg推薦劑量人暴露量的一半）可致與心血管和骨骼系統(tǒng)相關(guān)的畸形， 包括食管后主動(dòng)脈弓和食管后鎖骨下動(dòng)脈中斷，枕外骨與第一頸椎融合、肋骨分支和融 合，頸椎、胸椎、尾椎和骶椎的異常，前趾骨及掌骨缺失。在20mg/kg/天劑量下還可見(jiàn) 解剖結(jié)構(gòu)變異發(fā)生率增加，包括：頸動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈起源、鎖骨下動(dòng)脈異位，無(wú)名動(dòng) 脈缺失或延長(zhǎng)，肋骨畸形和結(jié)節(jié)狀，椎骨中心二分體、不完全骨化或未骨化，椎弓小或 畸形，前肢和后肢趾骨、后肢跖骨、尾椎骨骨化減少。 在一項(xiàng)免器官發(fā)生期給藥的胚胎-胎仔發(fā)育探索研究中，瑞派替尼150mg/kg劑量 (約為150mg推薦劑量人暴露量的3.5倍）下致全部流產(chǎn)。在40mg/kg劑量（約為150mg推薦劑量人暴露量的2.1倍）下，毒性包括著床后丟失百分比增加及胎仔體重降低。

中國(guó)病人的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 在表6中總結(jié)了中國(guó)研究ZL-2307-002所獲得的基于15例密集采樣的GIST病人 中瑞派替尼及其同等活性代謝產(chǎn)物（DP-5439）的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。 特殊人群 根據(jù)年齡（19至87歲)、性別、人種（白種人、黑人和亞洲人)、體重（39至138 千克）、腫瘤類型（GIST或其他實(shí)體瘤)、既往胃切除術(shù)、輕度至中度腎功能損害（CLcr 30至<90mL/min，根據(jù)Cockcroft-Gault法評(píng)估），未觀察到瑞派替尼藥代動(dòng)力學(xué)存在 有臨床意義的差異。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，不建議對(duì)輕度至中度腎功能損害患者進(jìn) 行劑量調(diào)整。重度腎功能損害（CLcr為15至29mL/min）對(duì)瑞派替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影 響尚屬不知。 肝功能損害患者 在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)(研究DCC-2618-01-004）中研究了不同程度肝功能損害（根據(jù)Child- Pugh分級(jí)定義）對(duì)瑞派替尼和DP-5439藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在輕度肝功能損害受試者 中，瑞派替尼或DP-5439的藥代動(dòng)力學(xué)未受到影響。在中度肝功能損害受試者中，與匹 配的健康受試者相比，瑞派替尼的AUCo-la增加約99％，而Cmax無(wú)變化，瑞派替尼和 DP-5439的總AUCo-las增加約51％。在重度肝功能損害受試者中，與匹配的健康受試者 相比，瑞派替尼的AUCo-tlas增加約163％，Cmax降低約24％，瑞派替尼和DP-5439的總 AUCo-last增加約37％。基于瑞派替尼的已知安全性特征，觀察到的瑞派替尼暴露量增加 幅度不太可能具有臨床意義。 未結(jié)合瑞派替尼和DP-5439的分?jǐn)?shù)具有高度變異性，蛋白結(jié)合率與肝功能損害程度 之間沒(méi)有明顯的趨勢(shì)。 在輕度（Child-PughA級(jí))、中度（Child-Pugh B級(jí))或重度（Child-Pugh C級(jí)）肝 功能損害患者中，不建議進(jìn)行劑量調(diào)整。 藥物相互作用研究 臨床研究及基于模型的預(yù)測(cè) 強(qiáng)效CYP3A抑制劑：瑞派替尼與伊曲康唑(強(qiáng)效CYP3A抑制劑并且也是P-gp抑制劑) 合并用藥可使瑞派替尼的Cmax增加36％，AUCo∞增加99％同時(shí)使代謝物DP-5439的 AUCo-。增加99％而對(duì)其Cmax無(wú)影響。 強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑：瑞派替尼與利福平（強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑）合并用藥可使瑞派替 尼Cmax降低 18％，使AUCo-降低61％，同時(shí)使代謝物DP-5439Cmax增加37％，AUCo 降低57％。 中效CYP3A誘導(dǎo)劑：瑞派替尼與依非韋倫（中效CYP3A誘導(dǎo)劑）合并給藥可預(yù)見(jiàn)使 瑞派替尼的Cmax降低24％，AUCo-=降低56％。