藥理作用
唑來(lái)膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來(lái)膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，還可通過(guò)與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收。唑來(lái)膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放。
毒理研究
遺傳毒性：
本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0,03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的0.07、0.2和1.2倍），高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降。中劑量和高劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降。所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動(dòng)員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類(lèi)藥物共有的作用。
雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2活0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的1.2、2.4活4.8倍），中、高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動(dòng)物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全，骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見(jiàn)晶狀體縮小、小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動(dòng)物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形。本試驗(yàn)中高劑量組母體動(dòng)物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。
妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時(shí)的0.5倍），未觀察到本品對(duì)胎仔的毒性。各用藥組動(dòng)物（按相對(duì)體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。
致癌性：
采用小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對(duì)體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動(dòng)物 Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對(duì)體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率的增加。

1、分布
64名癌癥或骨轉(zhuǎn)移患者靜脈滴注單劑量或多劑量（28天4次）2、4、8或16mg，滴注時(shí)間5或15分鐘，滴注后血漿中唑來(lái)膦酸濃度的降低符合三相消除過(guò)程，滴注完畢迅速?gòu)姆鍧舛戎迪陆担?4小時(shí)后血藥濃度不到Cmax的1％。最初兩相的半衰期t1/2α為0.24小時(shí)，t1/2β為1.87小時(shí)，唑來(lái)膦酸最終清除相的時(shí)間較長(zhǎng)，在滴注后的2～28天內(nèi)在血漿中仍保持很低的濃度，最終清除半衰期t1/2γ為146小時(shí)，在給藥劑量2～16mg范圍內(nèi)，血漿中藥物濃度－時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC0-24h）與給藥劑量呈正比。在3相中唑來(lái)膦酸的蓄積率均較低，其中2、3相相對(duì)于第1相的平均AUC0-24h值比率分別為1.13±0.3和1.16±0.36。體內(nèi)及體外試驗(yàn)表明唑來(lái)膦酸與人血細(xì)胞的親和率低，與人血漿蛋白結(jié)合率大約為22％，結(jié)合率與濃度無(wú)關(guān)。
2、代謝
體外試驗(yàn)表明唑來(lái)膦酸對(duì)人P450酶無(wú)抑制作用，唑來(lái)膦酸在體內(nèi)不經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。
3、排泄
64位患者在給予唑來(lái)膦酸24小時(shí)內(nèi)尿液中平均回收率為39±16％，給藥后第2日尿液中僅發(fā)現(xiàn)痕跡量的藥物，給藥0～24小時(shí)內(nèi)尿液中累計(jì)排泄百分比率與藥物的濃度無(wú)關(guān)，0～24小時(shí)內(nèi)尿液中的藥物回收未達(dá)到平衡，推測(cè)藥物先與骨結(jié)合，再緩慢釋放進(jìn)入全身循環(huán)，從而出現(xiàn)所觀察到的血漿中長(zhǎng)期含有很低濃度藥物的現(xiàn)象。 給藥后0～24小時(shí)內(nèi)唑來(lái)膦酸的腎臟清除率為3.7±2.0L/h.，唑來(lái)膦酸的清除率與劑量無(wú)關(guān)而取決于肌酸酐清除率。在一項(xiàng)研究中，將癌癥及骨轉(zhuǎn)移患者給予4mg唑來(lái)膦酸的滴注時(shí)間從5分鐘（n=5）延長(zhǎng)至15分鐘（n=7），結(jié)果滴完時(shí)唑來(lái)膦酸的濃度同比降低了34％（[平均值±SD]403±118ng/mL vs 264± 86 ng/mL),AUC總值提升了10％( 378 ± 116 ng x h/mL vs 420 ± 218 ng x h/mL），AUC值的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)時(shí)發(fā)熱，其他不良反應(yīng)主要包括：
全身反應(yīng)：乏力、胸痛、腿浮腫、結(jié)膜炎；
消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食；
心腦血管系統(tǒng)：低血壓；
血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，低鉀血癥，低鎂血癥，低磷血癥，低鈣血癥，粒細(xì)胞減少，血小板減少，全血細(xì)胞減少；
肌肉與骨骼：骨痛，骨關(guān)節(jié)，肌肉痛；
腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時(shí)間有關(guān)）；
神經(jīng)系統(tǒng)：失眠，焦慮，興奮，頭痛，嗜眠；
呼吸系統(tǒng)：呼吸困難，咳嗽，胸腔積液；
感染：泌尿系統(tǒng)感染，上呼吸道感染；
代謝系統(tǒng)：厭食，體重下降，脫水；
其他：流感樣癥狀，注射部位紅腫，皮疹，搔癢等。
唑來(lái)膦酸的毒副反應(yīng)多為輕度和一過(guò)性的，大多數(shù)情況下無(wú)需特殊處理會(huì)在24～48小時(shí)內(nèi)自動(dòng)消退。