藥效學特征唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當中，并像其他雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來膦酸的主要分子靶點是破骨細胞中反式異戊二烯延長酶，但并不排除還存在其他作用機制。雌激素缺乏的動物的長期試驗表明，在給藥劑量相當于人體劑量0.03-8倍的范圍，唑來膦酸可以抑制骨細胞的重吸收，增加骨密度。研究顯示骨骼強度和其他骨骼機械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當于人體劑量的0.8-8倍時，與未切除卵巢動物(對照組)相比，唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動物的骨骼機械性能。組織形態(tài)分析顯示:骨骼對抗骨吸收藥物的典型反應是呈劑量依賴性抑制破骨細胞活性、骨小梁和哈佛氏系統(tǒng)重建位點活化頻率。給予和臨床相關劑量的唑來膦酸進行治療的動物骨骼樣本中可觀察到持續(xù)的骨骼重建。在治療動物中沒有發(fā)現(xiàn)鈣化缺陷、異常的類骨質(zhì)堆積和編織骨生成。臨床前安全性數(shù)據(jù)遺傳毒性試驗中沒有發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有致突變性。生殖毒性采用皮下給藥方式，對兩種動物進行致畸研究。當給藥劑量≥0.2mg/kg時唑來膦酸對大鼠產(chǎn)生致畸作用，主要表現(xiàn)為外表、內(nèi)臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01mg/kg體重)的大鼠會出現(xiàn)難產(chǎn)。雖然給藥劑量達到0.1mg/kg時，家兔由于血鈣水平降低會產(chǎn)生明顯的母體毒性，但未見致畸作用和對胚胎或胎仔有影響。致癌性致癌試驗未發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有潛在的致癌性。

吸收在開始輸注唑來膦酸后，活性成份的血漿濃度迅速上升，在輸液結(jié)束時達到峰值。分布在最初24小時，給藥劑量的39±16％以原形形式出現(xiàn)在尿中，而剩余藥物主要與骨骼組織結(jié)合。活性成份非常緩慢地從骨骼組織釋放入全身循環(huán)系統(tǒng)中，并經(jīng)腎臟消除。僅約43-55％的唑來膦酸與血漿蛋白結(jié)合，并且蛋白結(jié)合率與濃度無關。代謝唑來膦酸不能被人體代謝。機體總清除率為5.04±2.5L/h，與劑量無關，并且不受患者性別、年齡、種族或體重的影響。消除唑來膦酸經(jīng)腎臟以原形排泄。靜脈內(nèi)給予唑來膦酸經(jīng)三相過程消除:從全身循環(huán)中迅速的二相消除，半衰期t1/α=0.24小時和t1/β=1.87小時，隨后出現(xiàn)一個很長的清除期，最終清除半衰期是146小時。在每28天多次給藥后，血漿中未發(fā)現(xiàn)藥物活性成份蓄積。特殊人群唑來膦酸腎臟清除與肌酐清除具相關性，在一項有64例病人進行的試驗中，患者唑來膦酸清除率的均值為84±29ml/min(范圍由22-143ml/min)，為肌酐清除率的75±33％。對比腎功能正常病人，輕中度腎功能損傷患者0-24小時的AUC值有所增加，大約增加30-40％，但多劑量給藥不產(chǎn)生藥物蓄積作用。這表明:輕度(Cl=50-80ml/min)和中度(Cl=30-50ml/min)腎功能損傷患者在使用唑來膦酸時無需調(diào)整給藥劑量。由于嚴重腎功能損傷患者(肌酐清除率小于30ml/min)的數(shù)據(jù)有限，對這類人群目前還沒有給出唑來膦酸的推薦劑量。

本品為處方藥，用于治療Paget’s病(變形性骨炎)。推薦劑量為一次靜脈滴注5mg唑來膦酸(無水物)，100ml水溶液以輸液管恒定速度滴注。滴注時間不得少于15分鐘。本品不可與任何含鈣溶液接觸。不能與其他治療藥物混合或同時靜脈給藥。一次一瓶，未用完應棄之。溶液出現(xiàn)可見微粒或變色現(xiàn)象時禁用。如經(jīng)冷凍，須達到室溫后方可使用。配制本品溶液過程應保持無菌操作。給藥前患者必須進行適當?shù)难a水，特別是同時接受利尿劑治療的患者。在使用本品治療的同時應服用足量維生素D。此外，對于正接受治療的變形性骨炎的患者必須至少10天內(nèi)確保補充足量的鈣劑(每次500mg，每日兩次)。(參見注意事項)。變形性骨炎的再治療(1年后):目前尚無安全有效性數(shù)據(jù)。腎功能不全患者(參見注意事項)
由于缺乏這一人群充分的臨床數(shù)據(jù)，對肌酐清除率在30ml/min以下的患者不推薦使用本品。肌酐清除率大于等于30ml/min的患者使用時無需調(diào)整劑量。肝功能不全患者無需調(diào)整給藥劑量(參見藥代動力學特性)。

靜脈給予本品后絕大多數(shù)懷疑與藥物相關的不良反應出現(xiàn)在給藥后的3天內(nèi)，主要包括:流感樣癥狀(11.9％)，發(fā)熱(6.8％)，頭痛(6.2％)，惡心(5.6％)，骨痛(4.5％)，肌痛(6.2％)，關節(jié)痛(4.0％)。所出現(xiàn)的這些主要癥狀可在發(fā)作后的4天內(nèi)逐漸消失。在一項為期6個月的研究中，懷疑與研究藥物相關的(研究者評估)，不止一次發(fā)生的不良反應，列于下表中。其中，非常常見(>1/10)，常見(>1/100至<1/10)，不常見(>1/1000至<1/100)，罕見(>1/10000至<1/1000)，非常罕見(<1/10000)。
代謝和營養(yǎng)紊亂常見低鈣血癥
神經(jīng)系統(tǒng)紊亂常見頭痛，昏睡
眼部疾病罕見結(jié)膜炎
曾有使用雙膦酸鹽治療的患者出現(xiàn)虹膜炎、色素膜炎、表層鞏膜炎的報道
呼吸道常見呼吸困難
胃腸道功能紊亂常見腹瀉、嘔吐、消化不良
肌肉骨骼系統(tǒng)紊亂常見骨痛、關節(jié)痛、肌痛
全身性失調(diào)，注射部位情況非常常見流感樣癥狀
常見發(fā)熱、強直、疲勞，疼痛、乏力
該類別藥物的不良反應: 腎功能障礙:
靜脈給予雙膦酸鹽(含唑來膦酸)，會導致腎功能損害(血清清除率增加)或罕見情況下出現(xiàn)急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療后可出現(xiàn)腎功能損害，特別是有先前腎損害或存在其他危險因素的患者(例如:接受化療的腫瘤病人，同時使用對腎功能有害的藥物，嚴重脫水等)尤為嚴重，多數(shù)患者的治療劑量為每3-4周4mg，但是也有患者在單次給藥后出現(xiàn)。實驗室研究結(jié)果:
在Paget‘s病研究中，約有1％的患者會出現(xiàn)低血鈣癥狀。局部反應:
0.7％的患者在給予唑來膦酸時，在注射部位會出現(xiàn)例如紅腫和/或痛的局部反應。頜骨壞死:
有關骨壞死(主要是頜)最早的報道出現(xiàn)在癌癥患者接受雙膦酸藥物包括唑來膦酸的治療中(不常見)。一些患者有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染，大多數(shù)報告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術(shù)后。多種危險因素都可導致頜骨壞死，包括癌癥診斷及治療(化療，放療，皮質(zhì)類固醇)，以及并存的其他病理狀態(tài)/疾病，例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然并無直接的因果關系，但在骨壞死的恢復期中要慎行牙科手術(shù)(見“注意事項”)。

本品給藥至少15分鐘以上。由于缺乏充分臨床使用數(shù)據(jù)，不推薦嚴重腎功能不全患者使用(肌酐清除率小于30ml/min)。在給予本品前，應對患者的血清肌酐水平進行評估。給藥前必須對患者進行適當?shù)难a水，對接受利尿劑治療的患者尤為重要。在給予本品治療前，患有低鈣血癥的患者需服用足量的鈣和維生素D(參見禁忌)。對于其他礦物質(zhì)代謝異常也應給予有效治療(例如，副甲狀腺貯備降低；腸內(nèi)鈣吸收不良)。醫(yī)生應當對該類病人進行臨床檢測。骨轉(zhuǎn)換率升高是變形性骨炎的主要特征。接受本品治療的患者應同時補充鈣和維生素D，尤其是用藥后的最初10天。應告知患者低血鈣癥狀，并對危險患者給予足夠的臨床監(jiān)護。對使用二膦酸鹽(含本品)的患者，嚴重及偶發(fā)的失能性骨骼、關節(jié)和/或肌肉疼痛罕有報道。本品與用于腫瘤患者的澤泰(唑來膦酸)具有相同的活性成份，如果患者已使用了澤泰，請勿使用本品。頜骨骨壞死主要出現(xiàn)在雙膦酸鹽治療的腫瘤患者(含本品)。這些患者中許多人也同時接受了化療和皮質(zhì)激素治療。大多數(shù)患者出現(xiàn)頜骨骨壞死顯示與牙科的一些手術(shù)有關，比如拔牙。很多患者有局部感染的癥狀，包括骨髓炎。對伴有危險因素(如腫瘤、化療、放療、皮質(zhì)激素治療、口腔衛(wèi)生狀況差)的患者使用雙膦酸鹽進行治療前，應考慮進行口腔檢查并采取適當?shù)念A防措施。在治療中，這些患者應盡量避免進行牙科手術(shù)。在用雙膦酸鹽治療時發(fā)現(xiàn)有頜骨骨壞死病人，牙科手術(shù)可能會加劇該病。如果患者需要進行牙科手術(shù)，目前尚無數(shù)據(jù)表明中止雙膦酸鹽治療會減少頜骨骨壞死的風險。臨床醫(yī)生應對每個病人基于各自的利益/風險評估進行臨床判斷。目前尚無數(shù)據(jù)顯示本品會影響駕駛和操作設備的能力。

變形性骨炎:經(jīng)X光片檢查確診，在30歲以上的輕度和中度的變形性骨炎患者(基線平均血清堿性磷酸酯酶水平是年齡正常值上限的2.6-3倍)中進行本品的研究。兩項為期6個月的臨床對照試驗比較了每日口服利塞膦酸鈉30mg兩個月與單劑滴注唑來膦酸5mg的療效。治療有效定義為血清堿性磷酸酯酶(SAP)恢復正常或是在6個月試驗期結(jié)束時SAP超出量與基線水平相比至少下降75％。SAP超出量是指測定水平與正常中位值的差值。上述兩項試驗中，通過測定骨形成的生物化學標記物(SAP，血清Ⅰ型膠原蛋白氨基末端肽(PINP))和骨吸收的生物化學標記物(血清CTx1(Ⅰ型膠原蛋白交聯(lián)羧基末端肽)和尿α-CTx)的方法，證實本品比利塞膦酸鈉療效更好，顯效較快。綜合兩項試驗數(shù)據(jù)顯示:2個月后，唑來膦酸注射液顯示出顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉的治療效果，176例病人中有158例達到治療顯效標準(90％)，SAP正常化率為63％(111/176)，而利塞膦酸鈉治療組分別為47％(81/171)和26％(45/171)，p值均<0.001。6個月后，唑來膦酸注射液組的176例病人中有169例達到治療顯效標準(96％)，有89％(156/176)的患者SAP水平恢復正常，而利塞膦酸鈉組的171例患者僅有127例(74％)達到治療顯效標準，只有58％(99/171)的病人恢復正常(兩項指標，P<0.001)。綜合研究結(jié)果，與基線值相比應用唑來膦酸注射液和利塞膦酸鈉6個月后疼痛程度和疼痛評分有相同程度的下降。亞組治療顯效結(jié)果見表1
表1 6個月時治療顯效患者的百分比(各種因素)
亞組 唑來膦酸n/N(％) 利塞膦酸鈉n/N(％) P值(治療差異)
SAP基線值
< 3xULN 87/90 (0.97) 74/99 (0.75) < 0.0001
≥ 3xULN 82/86 (0.95) 53/72 (0.74) < 0.0001
變形性骨炎的治療
口服雙膦酸鹽* 53/55 (0.96) 33/60 (0.55) < 0.0001
靜注雙膦酸鹽 22/25 (0.88) 21/26 (0.81) 0.4590
氯屈膦酸鹽 6/6 (1.00) 2/2 (1.00) NA
其他 8/8 (1.00) 6/7 (0.86) 0.2733
未經(jīng)預先治療 80/82 (0.98) 65/76 (0.86) 0.0075
SAP=血清堿性磷酸酶；ULN=正常值上限。治療有效是指SAP恢復正常或SAP超出量與基線水平比較至少下降75％。N=測定基線值以及基線后至少測定一次SAP值患者的數(shù)量。n=治療有效患者的數(shù)量。為期6個月的核心研究結(jié)束時被歸為達到治療效果的患者進入擴展隨訪試驗。共有143例使用唑來膦酸治療的患者和107例使用利塞膦酸鈉治療的患者進入該項擴展性觀察研究。從給藥開始之后平均為期18個月的研究數(shù)據(jù)顯示:使用唑來膦酸治療的患者中有141例維持了治療效果，而用利塞膦酸鈉治療的患者中僅有71例可維持治療效果。擴展試驗期間的時間-治療效果曲線見圖1（略）。
*開始失去治療效果的時間:SAP水平不再符合治療有效標準(SAP超出量下降低于75％/或SAP值高于正常范圍上限)。
7例給予5mg唑來膦酸治療6個月的Paget‘s病患者，骨組織活檢結(jié)果顯示骨骼正常，無骨組織重建和鈣化損傷。這一結(jié)論與骨生物化學指標顯示的骨轉(zhuǎn)換率正常的結(jié)果一致。